O futuro da insulina: Comprimidos, adesivos, formulação semanal pode mudar a gestão da diabetes

O próximo ano marcará o centenário da descoberta da insulina pelo cirurgião canadiano Frederick Banting e pelo estudante de medicina Charles Best, que isolou as secreções das células das ilhotas em 1921. Desde então, a insulina para o tratamento da diabetes tem sofrido múltiplas evoluções, desde as primeiras formulações de carne bovina e suína, até à introdução da primeira insulina sintética “humana” em 1978, passando pelos análogos de insulina humana de acção rápida e de acção prolongada introduzidos em meados dos anos 90.

“Estamos vendo insulinas mais rápidas que imitam melhor nossa produção de insulina, por isso é mais fácil administrar a glicose com formulações que duram mais e não têm os picos”, disse Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, especialista em farmácia clínica e coordenadora do programa de monitoramento contínuo da glicose no departamento de endocrinologia, diabetes e metabolismo do Centro de Diabetes da Clínica Cleveland, à Endocrine Today. Além disso, a tecnologia do diabetes melhorou drasticamente”. Com melhores bombas, CGMs mais precisos e canetas inteligentes que registram a dosagem de insulina, percorremos um longo caminho, mesmo nos últimos 10 anos”

Still, nenhuma insulina atualmente disponível imita perfeitamente a produção fisiológica do hormônio pelo organismo, e os pesquisadores continuam buscando melhores formulações que não envolvam injeção subcutânea”.

A próxima década de avanços na terapia da diabetes pode incluir insulina oral, de acordo com George Grunberger, MD, FACP, FACE.

Foto de Igor Kupriyanchik, Grunberger Diabetes Institute. Impresso com permissão.

“Se você der insulina subcutaneamente, mesmo as formulações mais rápidas não começam a subir por 10 a 15 minutos e não atingem o seu pico por cerca de uma hora e depois caem e se afastam por cerca de 2 a 4 horas”, disse David M. Nathan, MD, diretor do Massachusetts General Hospital Diabetes Center e professor de medicina na Harvard Medical School, à Endocrine Today. “A limitação de todos esses medicamentos é que ainda estamos injetando-os por via subcutânea. Essa é a principal causa do atraso da ação. Eles têm de ser absorvidos do tecido adiposo para a vasculatura. Não importa quão ‘rápidos’ eles os façam, não importa que modificações eles façam, ainda há essa barreira”

Avestimentos de ponta em métodos de administração de insulina não injetáveis poderiam oferecer novas maneiras para as pessoas com diabetes gerenciarem a doença e controlarem melhor a resposta à glicose. Novas pesquisas de um estudo da fase 2b sugerem que uma formulação oral de insulina está agora mais próxima do que nunca de se tornar realidade, e um adesivo de insulina “inteligente” do tamanho de uma moeda tem mostrado ser promissor em estudos recentes com animais.

Uma novidade, a insulina basal de acção super longa – doseada como uma injecção semanal – também está em desenvolvimento inicial.

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“Agora os investigadores estão a tentar mexer nos limites com a insulina, porque o que mais se vai fazer?” George Grunberger, MD, FACP, FACE, presidente do Instituto de Diabetes Grunberger em Bloomfield Hills, Michigan, disse à Endocrine Today. “Uma vez que você tem uma preparação como insulina degludec , provou durar até 42 horas, como você pode fazer melhor? A pergunta que eu faço é: ainda temos que injetar para controlar a diabetes? A minha resposta é, não necessariamente. Quanto ao futuro do fornecimento de insulina, simplesmente ainda não sabemos. Não sabemos o que vai chegar ao mercado”, disse Grunberger.

Promessa de comprimidos de insulina

Parto oral é a maneira mais simples e menos invasiva de administrar muitos medicamentos, mas muitos agentes, incluindo a insulina, não conseguem sobreviver à passagem pelo estômago ou pelo trato gastrointestinal (IG), disse Grunberger.

“A mãe natureza não quer que seu trato IG absorva moléculas grandes”, disse Grunberger. “Há muitas coisas lá fora que servem como barreiras para injeções orais de peptídeos e proteínas”. Esses obstáculos são construídos para nos proteger… para garantir que nada passe que não pertença ao trato gastrointestinal”. Durante décadas, as pessoas tentaram encontrar outras formas de lidar com isso, e há algumas abordagens fascinantes que tentam remover ou diminuir essas barreiras”

Uma solução possível foi inspirada pela capacidade da tartaruga leopardo de reorientar passivamente. Os pesquisadores financiados pelo NIH desenvolveram um aplicador em escala milimétrica, autoorientador e ingerível, ou SOMA, que se posiciona autonomamente para se envolver com tecido gastrointestinal e injetar insulina, disse Grunberger. Em um artigo publicado em fevereiro de 2019 em Science, os pesquisadores escreveram que a cápsula oral implanta milipóstios fabricados a partir de ingredientes farmacêuticos ativos diretamente através da mucosa gástrica, evitando ao mesmo tempo a perfuração. Estudos in vivo realizados em ratos e suínos apoiam a segurança do aplicador e, usando insulina como droga modelo, demonstraram que o dispositivo SOMA fornece níveis plasmáticos de ingredientes farmacêuticos ativos comparáveis aos obtidos com a administração subcutânea de milipostes, os pesquisadores escreveram.

“Você tem esta cápsula, e dentro dela há uma agulha carregada por mola, e sobre ela está a insulina comprimida, liofilizada”, disse Grunberger. “Quando você a engole, ela cai da maneira correta e a agulha acaba na mucosa gástrica, e então a insulina é injetada no corpo e a cobertura externa é dissolvida. Vamos ver onde este aparelho vai parar”

Uma cápsula oral de insulina está em desenvolvimento pela Oramed Pharmaceuticals. Em fevereiro, a empresa relatou resultados de segurança e eficácia da coorte final de seu estudo de fase 2b, mostrando que o candidato a insulina oral chumbo, ORMD-0801, atingiu seu desfecho primário demonstrando que participantes com diabetes tipo 2 que receberam doses de 8 mg uma e duas vezes ao dia alcançaram reduções estatisticamente significativas em relação à linha de base em HbA1c. Ao anunciar os resultados, a empresa observou que não foram observados eventos adversos graves relacionados a drogas e que não houve hipoglicemia.

Os dados do Oramed preparam o caminho para as discussões do FDA em relação a um ensaio da fase 3. O medicamento tem potencial para ser a primeira cápsula comercial de insulina oral para o tratamento da diabetes.

“Funciona, pelo menos se você julgar os resultados de primeira linha”, disse Grunberger. “Eles afirmam que, comparada com placebo, a cápsula de insulina oral reduziu o HbA1c em 0,6% clinicamente significativo. Este é um dos esforços, e veremos se ele vai parar na clínica”

Um comprimido de insulina oral foi perseguido pela Novo Nordisk. A empresa relatou resultados de um estudo randomizado fase 2, de 8 semanas, duplo-cego, duplo-cego, controlado com insulina oral 338 (I338), um análogo de insulina basal de longa ação na forma de comprimidos com o caprato de sódio absorvente. Em um estudo publicado em março de 2019 em The Lancet Diabetes & Endocrinology, pesquisadores relataram que I338 melhorou com segurança a resposta glicêmica de 25 adultos insulino-inômicos com diabetes tipo 2, sem evidência de diferença quando comparado com a glargina de insulina administrada por via subcutânea.

Outros desenvolvimentos foram interrompidos porque as doses de insulina I338 eram altas e a produção das quantidades necessárias de I338 foi considerada comercialmente inviável.

“O custo é outra barreira aqui”, disse Isaacs. “Porque tanta insulina é decomposta no trato gastrointestinal, você precisa ter quantidades mais altas”. Para o que pode ser 10 U, você pode precisar de 100 U de insulina em uma formulação oral. É semelhante ao que vimos com o semaglutide oral, o primeiro agonista receptor de GLP-1 oral. É uma dose maior, até 14 mg, contra 1 mg na versão injetável, e tem que ser tomada de forma especial, 30 minutos antes de se comer. Há truques com a obtenção de formulações orais para funcionar”

Outros assuntos também devem ser considerados com formulações orais, segundo Susan Cornell, PharmD, CDCES, membro do Conselho Editorial da Endocrine Today e diretora associada de educação experiencial e professora associada de prática farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade Midwestern de Chicago.

“Há empresas lá fora trabalhando nisso, mas agora você tem esse comprimido – realmente, um dispositivo de entrega – dentro do seu corpo”, disse Cornell à Endocrine Today. “A primeira pergunta seria: vai fazer mal? Então, quando o corpo elimina o dispositivo, o que isso está fazendo ao meio ambiente? Alguns desses dispositivos contêm metal. Isso é entrar no sistema de água. Aqui estamos em campanha sobre bisfenol A (BPA) e garrafas de água, mas algo assim pode ser igualmente mau ou pior. Também temos de ter em mente a segurança”

Insulina inalada

Uma insulina de acção rápida inalada (Afrezza, MannKind), aprovada pela FDA em 2015 para melhorar a resposta glicémica em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2, é conhecida pela sua capacidade de tratar a hiperglicemia pós-prandial, disse Grunberger. O medicamento, que começa a funcionar 12 a 15 minutos após a inalação, foi aprovado quase uma década depois que a primeira insulina humana em pó nativa aprovada pelo FDA (Exubera, Pfizer) foi retirada do mercado em 2007 devido às baixas vendas.

“MannKind usa sua tecnologia Technosphere para fornecer insulina diretamente nos pulmões”, disse Grunberger. “A idéia aqui é um dispositivo mais amigável para o paciente. Quando se entra insulina nos pulmões, há uma camada de uma célula entre o saco de ar e a circulação, por isso funciona muito rapidamente. Ele pode reduzir o medo de qualquer hiperglicemia pós-prandial”

Insulina inalada, no entanto, tem algumas das mesmas limitações de uma formulação oral, de acordo com Irl B. Hirsch, MD, professor de medicina da University of Washington School of Medicine em Seattle.

“Há tantas dificuldades em conseguir insulina suficiente”, disse Hirsch à Endocrine Today. “Mesmo assim, uma vez que você tem algo, você está construindo fábricas para a quantidade de insulina que você precisa, porque você vai precisar de uma quantidade muito grande”. Mesmo quando usamos Afrezza agora, é necessário muito pó de insulina para colocar um pouco de insulina no sistema”

Oral-lyn, um spray de insulina bucal (Generex), também permanece em desenvolvimento. Em 2015, o Centro de Design Molecular e Preformulações da Universidade de Toronto aprimorou a formulação do Oral-lyn para torná-lo mais atraente para pessoas com diabetes e possíveis parceiros de comercialização, disse Grunberger. As mudanças incluíram um aumento na biodisponibilidade da insulina no produto e uma redução no número de sprays necessários para alcançar o controle efetivo da glicose prandial.

Este ano, o Centro de Pesquisa de Diabetes NuGenerex acelerou o desenvolvimento do reformulado Oral-lyn-2 para diabetes tipo 2 e Altsulin para o tratamento da diabetes tipo 1, disse Grunberger, acrescentando que se esperava que os programas começassem no primeiro trimestre de 2020.

Embora os avanços, a absorção de insulina inalada tem sido baixa, disse Isaacs.

“A insulina inalada é provavelmente subutilizada”, disse Isaacs. “Não podemos usá-los em bombas de insulina, então isso é uma barreira”. As pessoas que fumam ou têm asma não podem usá-la. A dosagem também é diferente, por isso pode ter algo a ver com o nível de conforto de uma pessoa. Algumas pessoas simplesmente não sabem sobre isso, e também, tem de ser doseada com frequência. Podemos usá-la além de outros insulinos; é ótima para corrigir a glicose alta. Não é para todos”

‘Adesivo de insulina ‘inteligente’

Em fevereiro, pesquisadores da UCLA, da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte e do MIT anunciaram o teste bem-sucedido de um adesivo inteligente de insulina que poderia um dia monitorar e gerenciar os níveis de glicose para pessoas com diabetes e administrar a dose de insulina necessária.

Em um estudo de prova de conceito publicado na Nature Biomedical Engineering em fevereiro, Jicheng Yu, estudante de doutorado no departamento conjunto de engenharia biomédica da University of North Carolina at Chapel Hill and North Carolina State University in Raleigh, e colegas relataram que o adesivo transdérmico removível, com microneedles carregados com insulina e uma matriz polimérica não degradável, mostrou regular a glicose em camundongos e minipigs insulino-deficientes.

“Sob condições hiperglicêmicas, unidades de ácido fenilborônico dentro da matriz polimérica formam reversivelmente complexos glucose-boronato que – devido ao seu aumento de carga negativa – induzem o inchaço da matriz polimérica e enfraquecem as interações eletrostáticas entre a insulina carregada negativamente e os polímeros, promovendo a rápida liberação da insulina”, os pesquisadores escreveram.

“O adesivo inteligente de insulina alavanca a química para liberar insulina em paralelo às flutuações da glicose”, disse John Buse, MD, PhD, diretor do Centro de Diabetes, diretor do Instituto de Ciências Translacionais e Clínicas da Carolina do Norte, reitor executivo associado da pesquisa clínica da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e investigador principal do estudo, à Endocrine Today. “Os resultados em modelos de diabetes em ratos e suínos são impressionantes”

Os pesquisadores agora estão solicitando a aprovação da FDA para realizar ensaios clínicos em humanos.

“Se traduzido com sucesso para uso humano, poderia reduzir drasticamente a carga do tratamento com insulina”, disse Buse. “Esse esforço exigirá ajustes na formulação para ajustá-la à aplicação em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2, e depois demonstrar segurança e eficácia”. Estamos otimistas que esse esforço será bem sucedido, mas levará tempo”

Formulação semanal

FaseBio está desenvolvendo a PE0139, uma chamada insulina basal de ação superlongativa para pessoas com diabetes dosada como injeção única semanal. O PE0139 é uma molécula de insulina nativa (cadeias B e A) totalmente madura, geneticamente fundida a um biopolímero de polipéptido tipo elastina (ELP). O composto é fabricado usando o sistema de expressão de Escherichia coli baseado em ELP da PhaseBio, onde a redobramento do medicamento ocorre naturalmente no citosol, de acordo com a empresa.

“Isto é essencialmente como um hexamer em esteróides que se liberam lentamente durante uma semana”, disse Cornell. “Nós oferecemos agora combinações de dose fixa de insulina com agonistas receptores de GLP-1, mas essas são diárias”. Se tivermos uma vez por semana insulina e você puder combiná-la com um agonista receptor de GLP-1 uma vez por semana, imagine isso. Para mim, esse é o produto final emocionante que está por vir, em termos da molécula”

A empresa declarou que a formulação simples facilita a coformulação com os agonistas receptores GLP-1, incluindo os agonistas proprietários da PhaseBio GLP-1, PB1023, e outros agonistas receptores GLP-1.

“Quando você ouve falar sobre a insulina semanal, há preocupações sobre a dosagem, já que ela dura tanto tempo no corpo, então há preocupações sobre titulá-la”, disse Isaacs. “Temos visto com a insulina degludec, que tem uma longa meia-vida, que na verdade reduziu a incidência de hipoglicemia e permite maior flexibilidade com a dosagem, onde não se tem que se preocupar com doses perdidas. A insulina semanal pode apresentar uma boa oportunidade, especialmente quando se olha para a melhor aderência que vemos com os agonistas receptores GLP-1 semanais. Estou entusiasmado com isso”, disse Nathan.

Optimizar os dispositivos para diabetes

Como a nova insulina avança através do pipeline de desenvolvimento, é a tecnologia otimizada – bombas, CGMs, sistemas híbridos de distribuição de insulina em ciclo fechado – que pode oferecer as maiores melhorias para a pessoa com diabetes neste momento, disse Nathan.

“Neste ponto, é um refinamento na forma como entregamos insulina que é necessária”, disse Nathan. “Será que insulinas mais rápidas seriam melhores? Sim, mas eu acredito que a melhoria seria marginal. Devemos completar o trabalho que já foi iniciado – colocar mais esforço na entrega para tornar o diabetes tipo 1 mais tratado com segurança e tornar essas terapias mais acessíveis para todos”

Hirsch concordou, observando que os avanços na entrega de insulina em ciclo fechado continuarão a tornar toda a tecnologia do diabetes mais automatizada.

“O que queremos ver no diabetes tipo 1 é tudo automatizado, até mesmo automatizado para pessoas que decidem não usar bombas”, disse Hirsch. “O sensor diz ao paciente quanta insulina tomar, e o paciente não precisa ser tão preciso com sua contagem de carboidratos”. Se você diz a uma caneta inteligente que vai ter uma grande refeição, a caneta sabe a quantidade de insulina a dar. Eu acho que uma insulina ultra-ultra-rápida – mais rápida do que a que temos no mercado agora – vai tornar isso ainda melhor? Talvez, mas nossas insulinas atuais provavelmente serão boas o suficiente para a maioria das pessoas”

Hirsch disse que os objetivos para a próxima década devem se concentrar na melhoria da qualidade de vida das pessoas com diabetes, ao mesmo tempo em que trabalham para melhorar a acessibilidade e o custo da insulina.

“Não precisamos fazer uma insulina ‘perfeita'”, disse Hirsch. “Se tivermos, como alvo, uma glicose no sangue que seja igual à de uma pessoa sem diabetes, nunca chegaremos lá”. Por outro lado, conseguir que uma pessoa com diabetes tenha um controle extremamente bom com quase nenhuma hipoglicemia, um tempo na faixa de 80% a 90%, e um HbA1c quase sempre abaixo de 7%, esses são objetivos muito mais realizáveis para os próximos 10 anos”. – por Regina Schaffer

• Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
• Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
• Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.

• Para mais informações:
• John Buse, MD, PhD, pode ser alcançado na University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; email: [email protected].
• Susan Cornell, PharmD, CDCES, pode ser alcançado em 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; email: [email protected].
• George Grunberger, MD, FACP, FACE, pode ser contactado no Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; email: [email protected].
• Irl B. Hirsch, MD, pode ser contactado no UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; email: [email protected].
• Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, pode ser contatado no Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave.., Cleveland, OH 44195; email: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
• David M. Nathan, MD, pode ser contactado no Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St.., #340, Boston, MA 02114; email: [email protected].