O desenvolvimento de novos anticoagulantes (NOACs) tem proporcionado uma grande alternativa ao uso incómodo da varfarina. Existem agora muitas escolhas com diferentes regimes de dosagem, bem como modos de metabolismo e excreção a escolher. Isto tornou ainda mais crucial saber que drogas e intervenções podem ser usadas em uma situação de crise hemorrágica. Este artigo irá rever os NOACs disponíveis, e discutir métodos que podem ser utilizados para reverter seus efeitos.
A presença de fibrilação atrial (fibrilação atrial) aumenta em cinco vezes o risco de acidente vascular cerebral isquêmico. Acredita-se que o apêndice atrial esquerdo seja a fonte para a maioria destes coágulos. Os anticoagulantes orais são altamente eficazes e razoavelmente seguros para reduzir o risco de AVC.
O escore CHA2DS2-VASc é usado para estratificar o risco de AVC naqueles com fibrilação persistente ou paroxística (Figura 1). As Diretrizes AHA/ACC/HRS 2014 para o Gerenciamento de Pacientes com Fibrilação Atrial1 recomendaram o uso de warfarin, dabigatran, rivaroxaban e apixaban como Classe I para a prevenção de tromboembolismo em pacientes com AFib em pacientes com escore CHA2DS2-VASc específico. (Uma atualização nestas diretrizes é esperada em breve, e provavelmente abordará o uso de edoxaban). Uma lista parcial de recomendações de Classe 1 inclui:
- CHA2DS2-VASc escore recomendado para avaliar o risco de acidente vascular cerebral.
- Warfarin é recomendado com válvulas cardíacas mecânicas. A intensidade de INR alvo deve ser baseada no tipo e localização da prótese.
- Com AVC prévio, TIA ou CHA2DS2-VASc escore ≥2, anticoagulantes orais são recomendados. Com warfarin, dabigatran, rivaroxaban ou apixaban.
- Com warfarin, determinar INR pelo menos semanalmente durante o início e mensalmente quando estável.
- Trombina direta ou inibidor de fator Xa recomendado, se incapaz de manter INR terapêutico.
- Avalie a função renal antes do início da trombina direta ou inibidor do fator Xa, e reavalie quando indicado clinicamente e pelo menos anualmente.1
Os NOACs se aproximam da cascata de coagulação para exercer seus efeitos em uma direção totalmente diferente da warfarina. Enquanto a warfarina atua nos fatores II, IX e X, dabigatran atua no fator IIa, e rivaroxaban, apixaban e edoxaban atuam no fator Xa (Figura 2). Assim, enquanto a vitamina K pode reverter os efeitos da warfarina em uma situação de emergência, ela é praticamente inútil em reverter os novos agentes.
A abordagem para reverter os novos agentes em uma emergência é baseada no entendimento da farmacocinética e farmacodinâmica deles. Agentes de reversão específicos foram finalmente desenvolvidos para estes medicamentos, mas a sua disponibilidade pode ser limitada. Segue-se uma breve revisão dos NOACs, bem como uma revisão dos agentes de reversão e intervenções.
Dabigatran
Dabigatran etexilato (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg duas vezes ao dia, é um inibidor direto de trombina que afeta o fator IIa da cascata de coagulação. A concentração máxima da droga é alcançada em cerca de 1-3 horas.2 A droga não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450. A meia-vida da droga é de 12 a 17 horas, e é 80% renalmente excretada. Portanto, o fármaco pode acumular-se no ajuste da função renal anormal.
A terapia com dabigatran não requer monitorização regular. A INR é insensível ao dabigatran. O nível de anticoagulação pode ser avaliado pelo tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). O dabigatran prolonga o aPTT em doses terapêuticas. Também é importante determinar o tempo da última dose em relação ao tempo da amostra de sangue. A mediana do aPTT numa dose de 150 mg de dabigatran foi de 52 (40-76) segundos no ensaio RE-LY. O tempo de trombina (TT) é muito sensível aos níveis de dabigatran. Um TT normal exclui os níveis de dabigatran que são relevantes. No entanto, um TT prolongado não discrimina entre concentrações importantes e insignificantes. O tempo de coagulação da Ecarina (ECT) também pode avaliar o nível de anticoagulação e é na verdade uma medida de efeito mais específica do que o aPTT. O ensaio cromogénico da ecarina também está estreitamente correlacionado com a actividade dabigatrana. Naqueles com função renal normal, os níveis de concentração plasmática diminuem relativamente rápido após a descontinuação da droga.2-3
Xa Inibidores
Xa inibição impede que a protrombina seja gerada pela trombina, e inibe a geração de trombina induzida pelo fator tecidual.4 Rivaroxaban, apixaban e edoxaban são as drogas que inibem o fator Xa.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, uma empresa da Johnson & Johnson) foi aprovado para uso em pacientes com fibrilação atrial não-valvar. A FDA dos EUA exige que os pacientes que adquiram este medicamento recebam um Guia de Medicamentos descrevendo os riscos associados e as reacções adversas. O Rivaroxaban deve ser tomado uma vez por dia com a refeição da noite para garantir a absorção completa.
Rivaroxaban está 80% biodisponível. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 2-4 horas e o rivaroxaban tem uma meia-vida plasmática de 5 a 9 horas em doentes saudáveis e 11-13 horas em idosos. Dois terços da droga são metabolizados pelos rins e o outro terço é excretado pelas fezes. O uso concomitante com P-gp e inibidores e indutores fortes de CYP3A deve ser evitado. A droga não é recomendada para quem recebe cetoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, conivaptan, inibidores da protease do HIV, rifampicina, itraconazol, voriconazol, ou posaconazol. Além disso, o uso deve ser evitado com comprometimento hepático moderado e grave ou com qualquer doença hepática associada à coagulopatia.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb e Pfizer) tem um rápido início de ação e alta biodisponibilidade oral. A meia-vida é de ~12 horas. Os alimentos não afectam a absorção e o medicamento não é alterado por alterações do pH. A eliminação é 25% renal, e 75% não-renal.6-7 Isto sugere que seria um fármaco Xa preferido quando a insuficiência renal está presente. O apixaban não deve ser tomado em combinação com inibidores de CYP3A4 (antifúngicos azole, antibióticos macrolídeos, inibidores de protease); estes agentes aumentam os níveis de apixaban.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) é a adição mais recente aos inibidores de Xa. É dado uma vez por dia, o que ajuda no cumprimento. O pico de concentração ocorre dentro de 1-2 horas e a meia-vida é de 10-14 horas. A eliminação da droga é de cerca de 50% de excreção renal e 50% de excreção intestinal biliar.9
Monitoramento da atividade anticoagulante
Monitoramento da atividade anticoagulante dos agentes Xa é melhor realizado com o ensaio cromogênico anti-Xa. A calibração com o fármaco de interesse deve correlacionar bem com os níveis de fármacos medidos por cromatografia líquida – espectrometria de massa tandem. Na ausência deste teste, o tempo de protrombina (TP) pode ser usado para avaliar o edoxaban e o rivaroxaban. Níveis elevados ou prolongados do TP podem estar presentes na terapia e acima dos níveis terapêuticos destes fármacos. Um TP normal não exclui um nível terapêutico.10 Para o apixaban, o TP e o aPTT não são muito úteis. Um TP prolongado é encontrado com níveis terapêuticos ou acima dos níveis terapêuticos, e um TP normal também não exclui.
Intervenções e Agentes de Reversão
Em 2017, foi publicado o ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants.10 Este grupo revisou evidências científicas e opiniões de especialistas, e desenvolveu um caminho de decisão para o gerenciamento de sangramentos. Os elementos considerados na via de decisão incluíram a gravidade da hemorragia, o manejo médico e cirúrgico agudo, a necessidade de reversão, adequação e tempo de reinício da anticoagulação e o impacto das comorbidades pertinentes e da terapia medicamentosa concomitante.10
Sangrias maiores foram definidas como aquelas que ocorreram com comprometimento hemodinâmico, localizadas em local crítico (intracraniano), necessitando de uma transfusão de ≥2 U de hemácias (hemácias), ou associadas a uma diminuição de ≥2 g/dL de hemoglobina.10 Hemorragias não maiores foram aquelas não classificadas como maiores, embora algumas exigissem intervenção ou hospitalização.
Para pacientes com sangramento maior que estejam em dabigatran, deve-se fazer o seguinte: descontinuar a droga, instituir compressão mecânica, hemostasia cirúrgica se necessário, transfusão de hemácias ou TP (se concomitante uso de antiplaquetários) e administrar 5 g de idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) IV. Se a droga não estiver disponível, administrar concentrado de complexo de protrombina de quatro fatores (4F-PCC) ou concentrado de complexo de protrombina ativado (aPCC) 50 unidades/Kg IV. O carvão activado também deve ser considerado se a última ingestão foi entre 2-4 horas. A hemodiálise pode ser recomendada se o nível da droga for alto, especialmente no ajuste da função renal prejudicada. Deve-se observar que o idarucizumabe pode não estar universalmente disponível em todas as farmácias hospitalares.10
Para aqueles com sangramento importante que estão em um inibidor de Xa (rivaroxaban, apixaban), o seguinte deve ser feito: descontinuar a droga, instituir compressão mecânica, hemostasia cirúrgica, transfusão de hemácias ou TP (se concomitante uso de antiplaquetários), e administrar andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) bolus e infusão. Se andexanet alfa não estiver disponível, administrar 4F-PCC ou aPCC 50 unidades/Kg IV. O carvão activado também deve ser considerado se a última ingestão foi entre 2-4 horas. O uso de andexanet alfa para edoxaban estaria fora do rótulo neste momento.10
Idarucizumab é um fragmento de anticorpo humanizado, monoclonal. O pico de concentração plasmática ocorre no final de uma infusão de 5 minutos. A meia-vida do medicamento é de 47 minutos. Ele age ligando o dabigatran. O agente é excretado pelos rins.2
Andexanet alfa foi aprovado pela FDA em 2018. É o primeiro antídoto para inibidores do fator Xa. Foi capaz de alcançar hemostasia eficaz 12 horas após a infusão em 79% dos pacientes com hemorragia aguda grave (geralmente GI ou intracraniana). É aprovado para uso com rivaroxaban e apixaban, mas ainda não para edoxaban.
Em estudos com voluntários saudáveis, os únicos eventos adversos foram reacções de infusão. Não foram detectados anticorpos para o factor X desenvolvidos em voluntários saudáveis nem anticorpos neutralizantes contra andexanet alfa.
Andexanet alfa vem numa caixa com quatro frascos de 100 mg de uso único. A dosagem é baseada em qual fator Xa agente foi tomado, a dosagem, e o tempo desde a última dose. O fornecimento é limitado até ao início de 2019. Em julho de 2018, o medicamento estava disponível em 10 instituições nos EUA. Um bolo é dado, seguido por uma infusão de 2 horas. A droga tem uma meia-vida de 5 a 7 horas, e algum efeito anticoagulante retorna 1-3 horas após a interrupção da infusão, possivelmente necessitando de uma infusão mais longa.11
Ciraparantag (PER977) está em desenvolvimento para uso com todos os NOACs mais a heparina não fracionada (UFH), heparina de baixo peso molecular (LMWH), e fondaparinux (um fármaco fator Xa). É uma pequena molécula sintética, solúvel em água.10
O NOAC deve ser reiniciado?
A determinação para reiniciar o anticoagulante deve ser baseada na área onde ocorreu o sangramento, no risco de redobramento, se um procedimento cirúrgico está planejado e na razão inicial para colocar o paciente sobre o anticoagulante. Os pacientes de maior risco se a medicação não for reiniciada seriam aqueles com prótese valvar mecânica, fibrilação atrial, TEV, tromboembolismo prévio, trombo ventricular esquerdo ou atrial, ou aqueles com DVAE.10
NOACs têm se mostrado uma grande adição ao armamentarium de tratamento para pacientes em risco de formação de coágulos. A capacidade de parar uma situação de sangramento adverso em pacientes com estes medicamentos ajuda a fechar o círculo para um cuidado seguro e eficaz. O desenvolvimento dos novos antídotos medicamentos, juntamente com uma análise cuidadosa e intervenções de apoio, torna isto uma realidade.
Divulgação: O autor não tem conflitos de interesse a relatar a respeito do conteúdo deste artigo.
