Ovários policísticos e abortos recorrentes – uma reavaliação

Abstract

A prevalência de ovários policísticos (PCO) foi estabelecida entre 2199 mulheres consecutivas (mediana de idade 33 anos; intervalo 19-46) com histórico de abortos recorrentes (mediana 3; 3-14). Foi feito um diagnóstico de PCO se o volume ovariano foi aumentado (>9 ml), havia ≥10 cistos de 2-8 mm de diâmetro em um plano e houve aumento da densidade do estroma. Em um estudo de coorte, foi estudado o resultado prospectivo de gravidez de 486 das mulheres escaneadas que eram anticorpos antifosfolipídicos negativos e que não receberam tratamento farmacológico durante sua próxima gravidez. A prevalência de PCO foi de 40,7% (895/2199). A taxa de nascimento vivo foi semelhante entre as mulheres com PCO (60,9%; 142/233) em comparação com a das mulheres com morfologia ovariana normal (58,5%; 148/253; não significativa). Nem uma elevada concentração sérica de hormônio luteinizante (>10 UI/l) nem uma elevada concentração sérica de testosterona (>3 nmol/l) foi associada a um aumento da taxa de aborto espontâneo. A morfologia policística dos ovários não é preditiva de perda de gravidez entre mulheres ovulatórias com aborto espontâneo recorrente. A busca de uma anormalidade endócrina específica que possa dividir as mulheres com PCO em aquelas com um bom e mau prognóstico para uma futura gravidez bem sucedida continua.

Introdução

O aborto espontâneo, a perda de três ou mais gestações consecutivas, afeta 1% dos casais que tentam engravidar. Como isto é significativamente maior do que o esperado apenas por acaso (0,34%), é provável que uma proporção de casais tenha uma anomalia subjacente persistente para explicar as suas perdas repetidas de gravidez. Os ovários policísticos (PCO) são a anormalidade ultra-sonográfica mais comumente identificada entre mulheres com aborto espontâneo recorrente (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

As mulheres com PCO formam um grupo heterogêneo. Em um extremo do espectro estão aquelas com anovulação crônica e hiperandrogenismo e no outro extremo está o número muito maior de mulheres que têm morfologia de PCO no ultra-som, mas sem anormalidade menstrual ou bioquímica (Franks, 1995). Estudos anteriores relataram que mulheres com hipersecreta luteinizante (LH) ou com hiperandrogenaemia, duas endocrinopatias clássicas associadas ao PCO, correm maior risco de aborto espontâneo ou de concepção assistida (Stanger e Yovich, 1985; Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Regan et al., 1990). Entretanto, um recente estudo prospectivo randomizado controlado por placebo relatou que a supressão da hipófise pré gravidez de LH endógeno alto não melhora a taxa de nascimento vivo de mulheres com aborto recorrente e PCO que hipersecreta LH (Clifford et al., 1996).

Tratamos, portanto, da questão de se a morfologia do PCO em si era preditiva de resultados adversos de gravidez entre mulheres ovulatórias com histórico de aborto recorrente concebendo espontaneamente. Os objetivos subsidiários foram estabelecer (i) a prevalência de PCO entre mulheres com aborto recorrente e (ii) o perfil bioquímico das mulheres com aborto recorrente e PCO.

Materiais e métodos

Subjectos

Morfologia ovariana foi determinada em 2199 mulheres consecutivas (mediana de idade 33 anos; intervalo 19-46) com história de aborto recorrente (mediana 3; 3-14) observada em nossa clínica especializada em aborto espontâneo entre 1991 e 1999. Relatamos anteriormente a prevalência da morfologia do PCO entre as primeiras 500 destas mulheres (Clifford et al., 1994). Foi estudado o resultado prospectivo da gravidez de 486 destas mulheres que (i) conceberam espontaneamente, (ii) eram antifosfolipídicas (aPL) negativas e (iii) não receberam nenhum tratamento farmacológico durante a gravidez seguinte. Todas as mulheres tinham uma cavidade uterina de forma normal no ultra-som e um cariótipo de sangue periférico normal, assim como seus parceiros.

Diagnóstico de PCO

O ultra-som pélvico foi realizado por ultra-sonografistas pélvicos treinados em um Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, EUA) usando ou uma sonda abdominal de 3,5 MHz ou uma sonda vaginal de 5 MHz na fase precoce a média do ciclo menstrual. Foi feito um diagnóstico de PCO se o volume ovariano foi aumentado (>9 ml), e havia ≥10 cistos de 2-8 mm de diâmetro em um plano e houve aumento da densidade do estroma, que foi subjetivamente quantificado (Adams et al., 1986). Estes critérios ultra-sonográficos têm sido amplamente utilizados em estudos europeus para definir a morfologia dos ovários policísticos (revisados por Kyei-Mensah et al., 1996).

Endocrine investigations

Serum LH e as concentrações de testosterona foram medidas na fase folicular do ciclo menstrual, entre os dias 5 e 8. O LH foi medido com um ensaio de separação magnética em sanduíche heterogêneo e a testosterona com um ensaio de separação magnética competitivo no Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, EUA). O coeficiente de variação para o ensaio de LH foi <3% e para o ensaio de testosterona 8%.

Ensaio de antifosfolípidos

Todas as mulheres foram examinadas para a APL em pelo menos duas ocasiões >6 semanas antes da gravidez. O anticoagulante lúpus (LA) foi detectado usando o tempo do veneno viper de Russell diluído (dRVVT) juntamente com um procedimento de neutralização de plaquetas. Amostras de pacientes com relação dRVVT (teste/controle) de ≥1.1 foram testadas novamente com um procedimento de neutralização plaquetária. Uma diminuição de ≥10% na razão foi considerada positiva para LA (Grupo de Trabalho Lupus Anticoagulante em nome do Grupo de Trabalho de Hemostasia e Trombose BCSH, 1991). Foram identificados anticorpos anticardiolipina (aCL) usando um ensaio de imunoabsorção enzimática padronizada (ELISA). Um nível de anti-cardiolipina IgG ≥5 unidades GPL e um nível de anti-cardiolipina IgM ≥3 unidades MPL foram consideradas positivas (Khamashta e Hughes, 1993). Mulheres com testes persistentemente positivos para LA ou aCL foram diagnosticadas como tendo a síndrome antifosfolipídica primária e foram tratadas com aspirina e heparina durante a gravidez.

Gestão durante a gravidez

Nenhuma das 486 mulheres recebeu tratamento farmacológico durante a gravidez, mas todas foram encorajadas a comparecer a uma clínica de gravidez precoce dedicada, na qual foram oferecidos cuidados de suporte e realizadas ecografias em série no primeiro trimestre.

Análise estatística

As variáveis contínuas distribuídas normalmente foram analisadas usando o teste t de Student; caso contrário, foi usado o teste U de Mann-Whitney. Variáveis discretas foram analisadas usando o teste χ2.

Resultados

A prevalência de morfologia ovariana policística entre mulheres com aborto espontâneo foi de 40,7% (895/2199). Não houve casos de PCO unilateral. Embora as concentrações médias de LH e testosterona na fase folicular fossem significativamente maiores entre as mulheres com PCO em comparação com aquelas com ovários normais, os níveis médios destes hormônios permaneceram dentro da faixa de normalidade (Tabela I). Não houve diferença significativa no índice de massa corporal entre os dois grupos de pacientes (Tabela I).

O prognóstico de gravidez de 233 mulheres com PCO (mediana de idade 32 anos; intervalo 19-44) e história de aborto recorrente (mediana 3; 3-14) foi comparado com o de 253 mulheres (mediana de idade 33 anos; 19-45) com história de aborto recorrente (mediana 3; 3-13) com morfologia ovariana normal (Figura 1). Entre as mulheres que não relataram gravidez, a prevalência de PCO (40,3%; 405/1004) foi semelhante à da prevalência populacional de PCO neste estudo (40,7%). Não houve diferença significativa nem na idade nem no número de abortos anteriores entre os dois grupos de mulheres (Tabela II). Todas as mulheres tiveram testes persistentemente negativos para LPA e nenhuma mulher recebeu tratamento farmacológico durante a gravidez, com exceção do ácido fólico como profilaxia contra defeitos do tubo neural.

A taxa global de nascimento vivo foi semelhante entre as mulheres com PCO (60,9%; 142/233) comparada à de mulheres com ovários normais (58,5%; 148/253; não significativa). Não houve diferença significativa na média de gestação no parto ou no peso médio ao nascer entre as mulheres com gestações bem sucedidas que tiveram PCO e as que tiveram morfologia ovariana normal (Tabela III). A maioria dos abortos entre ambos os grupos de mulheres ocorreu no primeiro trimestre de gravidez (Tabela III). Não houve diferença significativa na futura taxa de nascimento vivo entre mulheres com PCO e aquelas com morfologia ovariana normal, independentemente do número de abortos anteriores (Figura 2).

A taxa de nascimento vivo foi aparentemente maior entre as mulheres com concentração elevada de LH (>10 UI/l) em comparação com as mulheres com menor concentração de LH . Esta diferença, no entanto, não conseguiu alcançar significância. As mulheres com uma concentração elevada de testosterona (>3 nmol/l) tiveram uma taxa de nascença semelhante (69,2%) comparadas com aquelas com uma concentração mais baixa de testosterona (66%; não significativa). A taxa de nascimentos vivos também foi semelhante entre as mulheres com uma duração de ciclo de >35 dias em comparação com aquelas com um ciclo mais curto .

Discussão

A nossa própria unidade relatou que a prevalência de PCO entre uma coorte não-selecionada de 257 mulheres é de 23% (Polson et al., 1988). Isto está em ampla concordância com os dados de prevalência publicados posteriormente por outros (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Em comparação com a nossa coorte histórica, a prevalência de PCO (40,7%) é significativamente maior entre as mulheres com abortos espontâneos recorrentes do que na população em geral. Em um estudo muito menor, relatamos anteriormente que a prevalência de PCO entre as mulheres com aborto recorrente é de 56% (Clifford et al., 1994). Esta diferença pode ser explicada pelo facto do estudo actual muito maior ser um reflexo mais preciso da verdadeira prevalência populacional de PCO entre as mulheres com aborto espontâneo recorrente. Entretanto, entre as mulheres ovulatórias com histórico de aborto recorrente concebendo espontaneamente, a morfologia do PCO per se não prevê um risco aumentado de perda futura de gravidez. Além disso, não houve diferença significativa na taxa esperada de nascimento vivo entre as mulheres com uma concentração sérica elevada de LH na fase folicular (>10 UI/l) ou um nível elevado de testosterona (>3 nmol/l) em comparação com aquelas com concentrações normais. Não conseguimos confirmar relatos anteriores de que mulheres com ciclo menstrual >35 dias estivessem com risco aumentado de aborto em comparação com aquelas com ciclo mais curto (Quenby e Farquharson, 1993).

Estes resultados estão em variação com estudos anteriores que relataram que mulheres com concentração sérica elevada de LH na fase folicular estavam com risco aumentado de aborto após uma concepção espontânea (Regan et al, 1990) ou concepção assistida (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Esses efeitos aparentemente deletérios do LH elevado foram revertidos pela supressão do LH usando análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Outros estudos recentes não confirmaram esses relatos originais e questionaram a relação entre uma elevada concentração de LH e o aborto recorrente. Não houve diferença significativa no resultado futuro da gravidez de mulheres com elevada concentração sérica de LH em comparação àquelas com concentração normal de LH (Tulppala et al., 1993). Um resultado semelhante foi relatado posteriormente (Liddell et al., 1997). Ambos os estudos incluíram apenas mulheres com três ou mais perdas de gravidez consecutivas.

A medição do LH continua a ser uma área controversa. Estudos anteriores testaram as concentrações de LH usando um radioimunoensaio clássico, enquanto estudos mais recentes utilizaram métodos imunométricos. Mesmo quando o mesmo padrão de referência é utilizado, os radioimunoensaios em geral dão leituras de LH mais elevadas do que os métodos imunométricos (Balen et al., 1993a). Mais recentemente, foi descoberta uma variante genética do LH (vLH) (Tapanainen et al., 1999). A actividade biológica do vLH é maior que a do LH do tipo selvagem in vitro, mas a sua meia-vida na circulação é menor e o efeito global na bioactividade in vivo é pouco claro. A presença da variante vLH não está associada a nenhum efeito claro sobre variáveis endócrinas como maturação endometrial ou concentrações de estradiol e progesterona de fase média-lútea e não afeta as taxas de aborto (Tulppala et al., 1998). Como o LH é secretado de forma pulsátil, abordamos previamente a possibilidade de que a hipersecreção tônica do LH, testada em amostras de urina colhidas no início do ciclo menstrual, fosse preditiva de abortamento. Em um estudo prospectivo randomizado controlado por placebo, relatamos que a supressão da alta secreção endógena de LH com um análogo de GnRH não melhorou a taxa de nascimento vivo (Clifford et al., 1996).

Parte da hipersecreção de LH, a hiperandrogenemia é uma característica da síndrome dos ovários policísticos. Verificamos que em mulheres com aborto recorrente, embora a concentração média de testosterona fosse significativamente maior entre aquelas com PCO em comparação com aquelas com ovários normais, ainda estava dentro da faixa de normalidade (<3 nmol/l). As mulheres com uma concentração elevada de testosterona tinham uma taxa de nascimentos em perspectiva semelhante àquelas com uma concentração normal de testosterona. Outros investigadores relataram uma relação semelhante entre as concentrações de testosterona livre e o resultado futuro da gravidez (Liddell et al., 1997). No entanto, este não é um achado universal. O aumento das concentrações de andrógenos tem sido relatado entre as mulheres com aborto recorrente e que estas concentrações aumentadas estão (i) associadas com retardo do desenvolvimento endometrial na fase luteal (Okon et al., 1998) e (ii) aborto futuro (Tulppala et al., 1993). Entretanto, os resultados deste último estudo são baseados em menos de 10 gestações. Outros estudos são justificados para explorar o efeito dos andrógenos, tanto ovarianos como adrenais, sobre o endométrio e sua relação com o resultado adverso da gravidez.

Este grande conjunto de dados nos permitiu examinar a relação entre a morfologia policística ovariana e o aborto espontâneo. Embora o PCO seja encontrado significativamente mais frequentemente entre mulheres com aborto recorrente do que na população normal, a morfologia ovariana em si não é um fator de risco para a perda futura de gravidez entre mulheres com aborto recorrente concebendo espontaneamente. A busca de uma anormalidade endócrina específica que possa dividir as mulheres com PCO em aquelas com um bom e mau prognóstico para uma futura gravidez bem sucedida continua.