Abstract
A nova descoberta do papel sistémico da vitamina D na modulação do sistema imunitário, especialmente a via da célula T auxiliar tipo 1 (Th1) revela o seu potencial para o tratamento de doenças inflamatórias Th1. A psoríase foi recentemente estabelecida como sendo uma doença sistémica centrada na inflamação e no envolvimento de citocinas da via Th1. Há um aumento da prevalência da síndrome metabólica em pacientes com psoríase. A síndrome metabólica também envolve um estado pró-inflamatório. Este artigo propõe a idéia do uso potencial da vitamina D oral para tratar a psoríase e a síndrome metabólica concomitantemente. Propomos que haja mérito em mais ensaios clínicos investigando o uso da vitamina D para tratar tanto a psoríase como a síndrome metabólica através dos seus efeitos anti-inflamatórios. Na aplicação ao manejo e prognóstico da psoríase, o objetivo é diminuir o risco de doenças cardiovasculares e diminuir a morbidade e mortalidade da doença.
1. Introdução
A recente descoberta de que os receptores de vitamina D são encontrados na maioria dos tecidos e células do corpo abriu uma nova arena de pesquisa. A vitamina D pode desempenhar um papel na redução do risco de muitas doenças crônicas, incluindo doenças auto-imunes, doenças infecciosas, doenças cardiovasculares e cânceres comuns, como câncer colorretal, de mama e de próstata. Ele tem um papel específico na proliferação celular, diferenciação, apoptose e angiogênese. A vitamina D tem sido considerada uma hormona imuno-reguladora com efeitos benéficos sobre doenças inflamatórias, mediada pelas células T-lymphocytes tipo 1 (Th1), tais como diabetes, psoríase, doença de Crohn, e esclerose múltipla.
Psoríase é uma doença inflamatória comum, mediada por Th1, caracterizada por placas escamosas na pele, que pode ser dolorosa e pruriginosa. Está também associada a artrite psoriática, doença de Crohn, diabetes mellitus (tipo 2), síndrome metabólica, depressão e cancro . Afeta 1-3% da população em geral .
Controvérsia existe sobre os critérios precisos para o diagnóstico e classificação da síndrome metabólica; entretanto, aceita-se que consista em uma constelação de anormalidades metabólicas incluindo intolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade central, dislipidemia e hipertensão arterial . A prevalência da síndrome metabólica varia muito entre as populações e grupos etários, variando de 4% a 46% . A síndrome metabólica está significativamente aumentada em pacientes com psoríase .
Este trabalho procura destacar a associação entre psoríase, síndrome metabólica e vitamina D. Além disso, propõe a hipótese de potencialmente usar a vitamina D sistêmica oral como modalidade de tratamento concomitante da psoríase e da síndrome metabólica.
2. Psoríase Patofisiologia
Psoríase foi primeiramente descrita como uma doença que afeta principalmente a proliferação de queratinócitos epidérmicos e a infiltração inflamatória cutânea secundária. Na última década tornou-se evidente que a psoríase é uma doença inflamatória sistémica mediada por imunidade, que envolve principalmente células Th1. As citocinas da via Th1 (interferon-, interleucina 2, interleucina 12 e TNF-) predominam nas placas psoriáticas. É amplamente aceito que um estímulo desconhecido ativa as células dendríticas cutâneas que apresentam antígenos. Estas células activas antigénicas activam as células T helper que levam à libertação subsequente de uma cascata de citocinas inflamatórias. Esta cascata resulta no recrutamento e ativação de outros tipos de células, como células endoteliais e neutrófilos, e na produção de quimiocinas e fatores de crescimento. Eventualmente, isto leva à proliferação de queratinócitos. Um estado inflamatório crónico assegura e leva à formação de lesões psoriásicas cutâneas. Recentemente, foram identificadas células T (Th17) da Interleucina-17 para desempenhar um papel importante na patogénese da psoríase. A interleucina-17 promove a inflamação ao induzir a expressão dos quimiotractantes que se encontram nas lesões psoriásicas. As células Th17 também secretam a interleucina 22, que está envolvida no retardo da diferenciação dos queratinócitos, levando à proliferação de queratinócitos .
3. Síndrome metabólica Fisiopatologia
Síndrome metabólica é aceita para ser centrada na resistência à insulina e obesidade. Os ácidos gordos livres (AGL) são libertados a partir de uma massa abundante de tecido adiposo. Os efeitos dos AGL no fígado incluem a produção de glicose e triglicéridos, e secreção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). Os AGL inibem a absorção de glicose mediada pela insulina e, portanto, levam à resistência à insulina. O aumento da glicose circulante e AGL aumenta a secreção pancreática de insulina resultando em hiperinsulinemia, que pode então aumentar a atividade do sistema nervoso simpático e contribuir para a hipertensão. O tecido adiposo também contém células tais como adipócitos e macrófagos derivados de monócitos. Estas células contribuem para o estado pró-inflamatório através da secreção de interleucina-6 (IL-6) e TNF- entre outras . Estes factores inflamatórios levam a uma maior resistência insulínica e lipólise das reservas de triglicéridos do tecido adiposo e a um aumento adicional do AGF circulante. Há também reduções na produção de adiponectina que é um anti-inflamatório e citocina sensibilizante da insulina. O critério mais amplamente aceito para a síndrome metabólica é pelo Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol Painel de Tratamento de Adultos III. A definição define síndrome metabólica como a presença de pelo menos três dos seguintes: obesidade abdominal (circunferência da cintura igual ou maior que 102 cm em homens; 88 cm em mulheres), triglicérides séricos elevados (igual ou maior que 150 mg/dL ou tratamento medicamentoso para níveis elevados), colesterol HDL baixo (homens <40 mg/dL; mulheres <50 mg/dL), e pressão arterial elevada (igual ou maior que 130/85 mmHg ou tratamento medicamentoso para hipertensão), glicemia de jejum elevada (igual ou maior que 110 mg/dL). A Organização Mundial da Saúde e a International Diabetes Foundation definem a síndrome metabólica sob parâmetros semelhantes .
4. Psoríase e Síndrome Metabólica
A patogênese da psoríase e a síndrome metabólica envolvem ambas inflamação. Há também evidências sugerindo que existe uma ligação genética. Vários genes como PSORS2, PSORS3, e PSORS4 estão associados à suscetibilidade à psoríase e também estão associados à doença metabólica. Muitos estudos mostraram uma ligação entre a psoríase e a síndrome metabólica. Para destacar, Gisondi e colegas estabeleceram que existe uma prevalência de 30,1% de síndrome metabólica em pacientes psoriáticos em comparação com 20,6% na população controle (, OR: 1,65, 95%, intervalo de confiança: 1,16-2,35). Sommer e colegas relataram que pacientes alemães hospitalizados por psoríase tinham 6 vezes mais probabilidade de ter síndrome metabólica em comparação com pacientes controle admitidos para cirurgia de melanoma. Poucos estudos têm explorado a possibilidade de tratar a psoríase através do tratamento de componentes da síndrome metabólica. Naldi e colegas mostraram que num estudo de coorte em larga escala de 2000 doentes, os doentes obesos tinham psoríase mais grave que era mais resistente ao tratamento, em comparação com os doentes psoriásicos não obesos. Hossler e colegas observaram dois pacientes com índices de massa corporal superiores a 50 kg/m2 que tiveram uma melhora acentuada em sua psoríase após a cirurgia de bypass gástrico e perda de peso.
5. Risco de doenças cardiovasculares
Doenças cardiovasculares, como psoríase e síndrome metabólica, também resultam de um estado pró-inflamatório. As células endoteliais nos vasos sanguíneos ateroscleróticos facilitam a fixação de linfócitos T, a atração de mastócitos e, como resultado, inicia-se a liberação de uma cascata de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-. O estado pró-inflamatório desempenha um papel fundamental na formação de uma série de gorduras, na formação de placas e, eventualmente, na trombose. Estudos demonstraram um risco aumentado de enfarte do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral em pacientes com psoríase. Gelfand e colegas mostraram que 2,9% dos pacientes do grupo de psoríase grave desenvolveram IM, enquanto apenas 2,0% da população controle desenvolveu IM. Gelfand e colegas também descobriram que há um aumento de 50% na mortalidade em pacientes com psoríase grave em comparação com o grupo controle. Eles descobriram que pacientes com psoríase grave morreram 3,5 (homens) e 4,3 (mulheres) anos mais jovens do que os pacientes sem psoríase. Mehta e colegas descobriram que pacientes com psoríase grave têm um aumento clinicamente significativo de 57% no risco de morte cardiovascular enquanto se ajustam aos fatores de risco cardiovascular convencionais (histórico de IM, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, ou doença aterosclerótica). Isto sugere que a psoríase é um fator de risco independente para a doença cardiovascular.
Simplesmente, pacientes com síndrome metabólica também estão com um risco aumentado de doença cardiovascular. O tecido adiposo produz em excesso o ativador do plasminogênio-1 (PAI-1). Além disso, citocinas e AGF na síndrome metabólica também aumentam a produção hepática de fibrinogênio e PAI-1. O aumento do PAI-1 e do fibrinogênio resulta em um estado pró-trombótico. Estudos têm mostrado aumento do risco de doenças cardiovasculares e mortalidade em pacientes com síndrome metabólica. Isomaa e colegas constataram que sujeitos com síndrome metabólica tinham um risco triplo de desenvolver doença coronária e acidente vascular cerebral (). A mortalidade cardiovascular também foi acentuadamente aumentada em pacientes com síndrome metabólica (12,0%) em comparação com os controles (2,2%; ). Lakka e colegas relataram que homens com síndrome metabólica estavam 2,9-4,2 vezes mais propensos a morrer de doença cardiovascular em comparação aos controles após ajuste para fatores de risco cardiovasculares convencionais.
Por isso, pacientes com psoríase e síndrome metabólica têm um risco muito maior de desenvolver doença cardiovascular.
6. Vitamina D e Psoríase
Vitamina D tem sido usada para tratar a psoríase na forma tópica com grande sucesso . 1-, 25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) é a forma hormonalmente ativa da Vitamina D. Ela afeta a função celular atuando através do receptor de vitamina D (VDR) sobre queratinócitos . O VDR liga-se e ativa a transcrição de genes que influenciam o crescimento, diferenciação e inflamação dos queratinócitos. O calcitriol também demonstrou ter efeitos imunomoduladores sobre monócitos, macrófagos, células T e células dendríticas . Acredita-se que através destes mecanismos a Vitamina D tópica trata ativamente as lesões psoriásicas da pele. No entanto, a evidência de que a psoríase é uma doença sistêmica, que afeta muitos sistemas orgânicos, e envolve muitas comorbidades, ou seja, o sistema cardiovascular sugere mérito em revisar a vitamina D sistêmica oral para o tratamento da patogênese inflamatória da psoríase. Neste momento, há muito poucos estudos que investigaram o uso da vitamina D oral em pacientes com psoríase. Perez e colegas estabeleceram que 88% dos 85 doentes psoriásicos tratados com vitamina D oral tiveram uma melhoria na sua psoríase, 26,5% tiveram uma depuração completa, 36,2% tiveram uma melhoria moderada, e 25,3% tiveram uma ligeira melhoria. Uma avaliação das concentrações séricas de cálcio e da excreção urinária de cálcio e do clearance de creatinina sugeriu que a vitamina D oral alterou o metabolismo ou secreção da creatinina, mas não afectou a função renal. Werner de Castro e colegas publicaram o único relatório até à data da resolução das lesões psoriasiformes induzidas por anti-TNF (biopsia confirmada) por doses de Vitamina D3 num doente com deficiência de vitamina D e artrite reumatóide. A recente descoberta do papel sistémico da vitamina D sugere que existe um grande mérito em rever o uso da vitamina D do sistema para tratar a psoríase com ensaios clínicos em larga escala para avaliar a segurança e eficácia. Também seria muito interessante e relevante realizar estudos olhando para o nível sérico basal de vitamina D em pacientes com psoríase.
7. Vitamina D e Síndrome Metabólico
Pesquisas recentes sugerem que a vitamina D pode melhorar a síndrome metabólica. A vitamina D tem sido proposta para ser sequestrada na abundância de tecido adiposo na síndrome metabólica, com diminuição dos níveis circulantes . A deficiência de vitamina D em pacientes obesos é ainda maior devido à diminuição da exposição solar, devido à mobilidade reduzida e ao uso de roupas que cobrem a maioria das áreas da pele por causa da preferência cosmética. A vitamina D reduz a inflamação ao modular a expressão de vários genes de citocinas . Tzotzas e colegas relataram o aumento dos níveis séricos de vitamina D após a perda de peso em mulheres obesas. Chui e colegas descobriram que sujeitos com hipovitaminose têm um risco maior de resistência insulínica e síndrome metabólica. Alvarez e Ashraf descobriram em sua meta-análise de estudos transversais e prospectivos que a insuficiência de vitamina D (20-29 ng/ml) e deficiência (menos de 20 ng/ml) têm efeitos diretos e indiretos na secreção de insulina e na ação da insulina. Maki e colegas descobriram que triglicérides séricos, circunferência da cintura e índice de massa corporal estão inversamente relacionados com os níveis de vitamina D. Eles mostraram que a prevalência da síndrome metabólica é inversamente proporcional aos níveis séricos de vitamina D, sugerindo que existe uma ligação entre a síndrome metabólica e níveis mais baixos de vitamina D. Estudos futuros precisam ser realizados para avaliar a suplementação controlada da vitamina D e seus efeitos sobre os componentes da síndrome metabólica.
Além disso, níveis baixos de vitamina D têm sido recentemente associados a uma maior incidência de eventos cardiovasculares .
8. Conclusão
Em conclusão, a síndrome metabólica e a psoríase estão intimamente relacionadas e compartilham componentes genéticos e inflamatórios comuns. Como discutido acima, houve pesquisas recentes sugerindo que a vitamina D tem um papel na síndrome metabólica e melhora as lesões psoriáticas da pele. Propomos que há mérito na realização de ensaios clínicos em larga escala que visam revisitar o uso da vitamina D oral para visar diretamente as manifestações da psoríase e da síndrome metabólica, ao mesmo tempo. Na aplicação ao manejo e prognóstico da psoríase, o uso de vitamina D oral tem grande potencial para eliminar as lesões psoriáticas cutâneas e, ao mesmo tempo, diminuir o risco de doenças cardiovasculares e diminuir a morbidade e mortalidade da doença. Estudos clínicos randomizados, cegos, em larga escala e de longo prazo são necessários para tratar esta importante questão.
