Discussão
O presente estudo mostrou que a ingestão de valproato durante a gravidez estava associada a um risco aparentemente maior de malformações fetais do que em gestações epilépticas não expostas a DEA; embora, com pequenos números envolvidos no grupo de gravidez não tratada, a diferença não foi estatisticamente significativa. Resultados semelhantes emergiram de estudos anteriores (Kaneko et al 1992, 1999; Lindhout et al 1992; Kaneko e Kondo 1995; Samrén et al 1997, 1999; Morell 2003). Entretanto, o presente estudo também demonstrou que a exposição ao valproato durante a gravidez estava associada a um risco significativamente maior de malformação fetal do que aquela associada à exposição a outros DEAs em uso contemporâneo. Estudos anteriores, por vezes, continham dados que apontam nesse sentido (Kaneko et al 1999; Samrén et al 1999), mas este assunto em particular não parece ter sido sujeito a uma análise estatística prévia. Embora no presente estudo o risco de malformação fetal em gestações expostas a DEA além do valproato parecesse semelhante ao de gestações não tratadas em mulheres epilépticas, esta última conclusão foi de necessidade, baseada em um pequeno conjunto de dados de gestações não tratadas e contrária à tendência geral da literatura. Pareceria insensato confiar nele, a menos que possa ser confirmado em um conjunto maior de observações. Várias malformações, incluindo a espinha bífida, ocorreram nas gestações expostas ao valproato, e a ingestão de ácido fólico não parece ter conferido nenhuma proteção definitiva contra sua ocorrência.
O presente estudo também sugeriu que a taxa de gestações resultando em malformação fetal foi relativamente estável nas doses de valproato de sódio até cerca de 1400 mg por dia, mas que houve um aumento progressivo e aparentemente relacionado à dose, uma vez que a dose diária de droga excedeu este limiar. Tal dependência da dose e um aparente corte entre doses relativamente mais seguras e relativamente perigosas de valproato foram observados por outros (Samrén et al 1997, 1999; Kaneko et al 1999), que fixaram o corte em uma dose de 1000 mg por dia. No entanto, nem sempre é claro se este valor se refere ao ácido valpróico, ou ao seu sal de sódio com o seu maior peso molecular. Uma análise anterior da porção dos dados atuais, então disponível, encontrou um corte aparente na dose de 1100 mg de valproato de sódio por dia (Vajda et al. 2004). No presente estudo, houve uma taxa de malformação fetal estatisticamente significativamente maior abaixo do limiar de corte de 1400 mg por dia para a dose de valproato, em comparação com a taxa para os DEAs que não o valproato. Entretanto, não houve uma taxa estatisticamente significativamente maior se a taxa de malformação em gestações epilépticas não tratadas fosse utilizada como comparador. Com base no presente estudo, é difícil saber se as doses de valproato abaixo de 1000-1400 mg por dia devem ser consideradas seguras do ponto de vista fetal. Nesta fase do acúmulo de conhecimento e até que novas coletas de dados estejam disponíveis e analisadas, talvez com a avaliação de potenciais fatores adicionais de confusão, pode ser prudente considerar qualquer dose de valproato na gravidez como carregando mais risco de malformação fetal do que o risco de malformação que acompanha outros DEA comumente empregados.
A existência de um corte aparente entre um risco fetal malformado relativamente estável em doses menores de valproato e um risco progressivamente crescente em doses maiores pode parecer surpreendente. Entretanto, o caminho predominante para o metabolismo do valproato, pelo menos no estado não grávido, tende a mudar de ácido graxo β-oxidação para O-glucuronidação mais ou menos nesta mesma dosagem limite de valproato (Dickinson et al. 1989). Em tal dosagem, a capacidade de oxidação do corpo em relação ao medicamento β parece aproximar-se da saturação. Portanto, qualquer carga adicional de valproato pode competir cada vez mais com os substratos endógenos de ácidos graxos derivados do β-oxidação, e o acúmulo de um ou mais desses substratos pode prejudicar o feto.
Tendo em vista os substanciais riscos gerais de resultados fetais malformados associados à exposição ao valproato na gravidez, a questão do uso da droga por mulheres grávidas precisa ser reavaliada. Deve-se reconhecer que a discussão a seguir é baseada em considerações teóricas decorrentes dos estudos acima, e que ainda não há evidências baseadas na experiência clínica de que os cursos de ação sugeridos abaixo serão mais seguros ou mais satisfatórios para mulheres grávidas ou seus descendentes do que a prática terapêutica atual.
Se o valproato em doses abaixo de 1400 mg por dia, ou talvez 1000 mg por dia, for considerado seguro na gravidez, parece razoável iniciar a terapia com o fármaco quando este for indicado em mulheres com potencial de procriação, desde que a dose possa ser mantida abaixo do valor limite de risco aumentado de malformação. Se tal dose se revelar clinicamente inadequada, outro medicamento potencialmente adequado pode ser adicionado ao valproato, particularmente se a dose de valproato puder ser reduzida, ou substituída. Os dados fornecidos sugerem que essa terapia combinada de DEA não é susceptível de aumentar o risco de malformação fetal. Se, em última análise, não houver outra alternativa senão usar doses mais elevadas de valproato, o paciente deve ser alertado para os potenciais perigos fetais e o grau de risco, com base em dados como os contidos na Figura 2. Se a gravidez estiver planeada e a dose de valproato estiver abaixo do limiar, não é necessária qualquer outra acção. As doses acima do limiar têm de ser reduzidas antes de se iniciar a gravidez. Se a redução da dose resultar na perda do controle de convulsões, podem ser adicionados DEA alternativos adequados, se estiverem disponíveis. Se isso se revelar insatisfatório, a paciente deve estar preparada para aceitar um aumento na frequência e talvez na gravidade das convulsões durante a gravidez, ou retomar a dose mais alta de valproato e renunciar a engravidar, ou aceitar os riscos de malformação fetal. Caso a paciente já esteja grávida, a dose de valproato deve ser reduzida abaixo do que se acredita ser o limiar de risco de malformação mais elevado e, se necessário, outro medicamento adicionado para controlar o distúrbio da paciente. Antes da redução da dose de valproato, a paciente deve ser alertada para os riscos e as implicações sociais da redução do controle das convulsões. Entretanto, se a paciente apresentou após o primeiro trimestre de gravidez, provavelmente seria tarde demais para que a redução da dosagem beneficiasse o feto. Os dados da Figura 2 fornecem então uma base para aconselhar a paciente sobre o risco de malformação que existe e encorajar as pacientes a ter um plano de manejo apropriado para qualquer gravidez subseqüente.
Por outro lado, se o valproato em qualquer dose é considerado inaceitavelmente perigoso para o feto, pode-se argumentar que o medicamento não deve ser prescrito para fêmeas com potencial de procriação até que todos os agentes alternativos adequados tenham sido tentados. Este seria o caso mesmo para epilepsia mioclônica juvenil ou convulsões de ausência, onde o valproato seria a droga de primeira escolha. Se o valproato deve ser usado, a sua dose deve ser mantida o mais baixa possível. Para as mulheres que tomam valproato e planejam a gravidez, parece melhor retirar a droga e substituir uma alternativa. Se uma mulher a tomar valproato se apresentar no primeiro trimestre de gravidez, particularmente se se apresentar no início do trimestre, ou se a dose de valproato for alta, pareceria preferível cessar a ingestão do medicamento rapidamente, embora isto exponha a mãe a perigos, mesmo que outro DEA seja substituído. A cessação abrupta da ingestão de valproato deve ser realizada no hospital para reduzir os perigos de crises de abstinência e para permitir um tratamento mais eficiente caso elas ocorram. Se a apresentação inicial ocorrer após o primeiro trimestre de gravidez, provavelmente seria tarde demais para que a retirada do valproato fosse benéfica.
Existem vários agentes alternativos bem estabelecidos disponíveis com eficácia geral comparável à do valproato no caso de epilepsia parcial (relacionada à localização). Em epilepsia generalizada, onde o valproato é o remédio mais eficaz, as opções alternativas são mais limitadas. Nas doenças além da epilepsia para as quais o valproato pode ser usado durante a gravidez (por exemplo, a profilaxia da enxaqueca, dor neuropática e transtorno bipolar), princípios similares aos discutidos acima seriam aplicados, embora adaptados às diferentes histórias naturais das doenças que estão sendo tratadas.
A medida que mais informação se acumula, as considerações relacionadas às questões discutidas acima podem se alterar, e as decisões sobre o manejo apropriado podem se tornar mais fáceis e mais sólidas com base na experiência real do que na predição teórica. No momento atual, os clínicos e suas pacientes do sexo feminino enfrentam julgamentos difíceis para equilibrar as vantagens que a terapia de valproato pode oferecer às mães ou potenciais mães, as desvantagens que sua retirada pode lhes causar e os perigos que seu uso pode comportar para seus fetos.
