Mitogen-activated protein kinase (MAPK) modules containing three sequentially activated protein kinases are key components of a series of vital signal transduction pathways that regulate processes such as cell proliferation, cell differentiation, and cell death in eukaryotes from yeast to humans (Fig. 1) (Qi e Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet e Seger 2010). Cada cascata é iniciada por sinais extracelulares específicos e leva à ativação de uma MAPK particular após a ativação sucessiva de uma MAPK kinase kinase (MAPKKK) e de uma MAPK kinase (MAPKKK) (Fig. 1). O MAPKKK é tipicamente ativado por interações com uma pequena GTPase e/ou fosforilação por proteínas kinases a jusante dos receptores de superfície celular (Cuevas et al. 2007). O MAPKKK fósforo diretamente e ativa o MAPKK, o qual, por sua vez, ativa o MAPK por fosforilação dupla de um motivo TxY tripéptido conservado no segmento de ativação. Uma vez ativado, o MAPKK fosforilatos diversos substratos no citosol e no núcleo para provocar mudanças na função da proteína e na expressão gênica que executam a resposta biológica apropriada. MAPKs geralmente contêm locais de acoplamento para MAPKKs e substratos, que permitem interações proteína-proteína de alta afinidade para garantir que eles sejam ativados por um MAPKK particular a montante (Bardwell e Thorner 1996) e que eles reconheçam alvos específicos a jusante (Tanoue e Nishida 2003).
Caminhos de MAPK.
As kinases MAP podem ser agrupadas em três famílias principais. Nos mamíferos, estas são as ERKs (quinases extracelulares reguladas por sinais), JNKs (Jun amino-terminal kinases), e p38/SAPKs (quinases proteicas ativadas por estresse). Os membros da família ERK possuem um motivo TEY no segmento de ativação e podem ser subdivididos em dois grupos: as ERKs clássicas que consistem principalmente de um domínio cinase (ERK1 e ERK2) e as ERKs maiores (como ERK5) que contêm uma seqüência muito mais extensa de carboxi-terminal para seu domínio cinase (Zhang e Dong 2007). O clássico módulo ERK1/2 (Fig. 2) responde principalmente a fatores de crescimento e mitógenos para induzir crescimento e diferenciação celular (McKay e Morrison 2007; Shaul e Seger 2007). Importantes reguladores a montante deste módulo incluem receptores de superfície celular, tais como receptores de tirosina kinases (RTKs), receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) e integrinas, bem como os pequenos GTPases GTPases Ras e Rap. MAPKKs para o módulo ERK1/2 clássico são MEK1 e MEK2, e os MAPKKKs incluem membros da família Raf, Mos, e Tpl2.
O caminho ERK MAPK.
Os membros da família JNK contêm um motivo TPY no segmento de ativação e incluem JNK1, JNK2, e JNK3. O módulo JNK (Fig. 3) é ativado por tensões ambientais (radiação ionizante, calor, estresse oxidativo e danos ao DNA) e citocinas inflamatórias, assim como fatores de crescimento, e sinalização para o módulo JNK frequentemente envolve a família Rho GTPases Cdc42 e Rac (Johnson e Nakamura 2007). O módulo JNK desempenha um papel importante na apoptose, inflamação, produção de citocinas e metabolismo (Dhanasekaran e Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincon e Davis 2009). MAPKKs para o módulo JNK são MKK4 e MKK7, e os MAPKKKs incluem MEKK1 e MEKK4, MLK2 e MLK3, ASK1, TAK1, e Tpl2.
O caminho do JNK MAPK.
p38 Os membros da família possuem um motivo TGY no segmento de ativação e incluem p38α, p38β, p38γ, e p38δ. Como os módulos JNK, os módulos p38 (Fig. 4) são fortemente ativados por tensões ambientais e citocinas inflamatórias. A ativação p38 contribui para a inflamação, apoptose, diferenciação celular e regulação do ciclo celular (Cuenda e Rousseau 2007; Cuadrado e Nebreda 2010). Os MAPKKs primários para os módulos p38 são MKK3 e MKK6, e os MAPKKKs incluem MLK2 e MLK3, MEKKs, ASKKs, TAK1, e TAO1 e TAO2. Substratos importantes na sinalização p38 incluem as kinases a jusante MK2/3, PRAK, e MSK1 e MSK2, bem como vários fatores de transcrição.
O caminho p38 MAPK.
Para todos os módulos MAPK, foram identificadas proteínas específicas do andaime (Good et al. 2011) que atracam pelo menos duas das kinases do núcleo do módulo. Estes andaimes contribuem para a sinalização MAPK aumentando a concentração local dos componentes, fornecendo regulação espacial temporal da ativação em cascata, e/ou localizando o módulo para locais celulares ou substratos específicos. As proteínas do andaime envolvidas na sinalização em cascata MAPK incluem KSR e MP1 para o módulo ERK; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4, e POSH para o módulo JNK; e JIP2, JIP4, e OSM para o módulo p38 (Dhanasekaran et al. 2007).
