Propriedades Antioxidantes do Ácido Ferúlico e sua Possível Aplicação

Abstract

Ácido Ferúlico tem baixa toxicidade e possui muitas funções fisiológicas (anti-inflamatório, antioxidante, atividade antimicrobiana, anticancerígeno, e efeito antidiabético). Tem sido amplamente utilizado na indústria farmacêutica, alimentícia e cosmética. O ácido ferúlico é um removedor de radicais livres, mas também um inibidor de enzimas que catalisam a geração de radicais livres e um intensificador da atividade enzimática do removedor. O ácido ferúlico tem um papel protector das principais estruturas cutâneas: queratinócitos, fibroblastos, colagénio, elastina. Inibe a melanogénese, melhora a angiogénese e acelera a cicatrização de feridas. É amplamente aplicado em formulações de cuidados da pele como um agente fotoprotector, retardador de processos de fotoenvelhecimento da pele, e componente branqueador. No entanto, seu uso é limitado pela sua tendência a ser rapidamente oxidado.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introdução

Propriedades de Ácido Ferúlico

Ácido Ferúlico (-3- ácido prop-2-enoico) (Fig. 1) pertence ao grupo do ácido fenólico comumente encontrado em tecidos vegetais . Os ácidos fenólicos são metabólitos secundários de estruturas químicas e propriedades biológicas variáveis. As plantas são encontradas principalmente na forma de ésteres ou glicosídeos, componentes da lignina e taninos de hidrólise . Em termos de estrutura química, podem ser divididos em derivados de ácido cinâmico e benzóico, variando em número e substituição de grupos hidroxila e metoxi, e ácidos fenólicos de caráter incomum. Um grupo adicional é o depside, que é uma combinação de dois ou mais ácidos fenólicos . O ácido ferúlico, como os ácidos cafeico, p-cumárico, sinapina, syryte e vanilina, é o derivado mais comum do ácido cinâmico .

Ácido ferúlico é mais comumente encontrado em grãos integrais, espinafre, salsa, uvas, ruibarbo e sementes de cereais, principalmente trigo, aveia, centeio e cevada (Tabela 1). Um dos papéis mais importantes dos ácidos fenólicos, especialmente os derivados do ácido cinâmico, é sua atividade antioxidante, que depende principalmente do número de grupos hidroxila e metoxi ligados ao anel fenílico. O ácido ferúlico é mais facilmente absorvido pelo organismo e permanece no sangue por mais tempo do que qualquer outro ácido fenólico. O ácido ferúlico é considerado como um antioxidante superior . O ácido ferúlico tem baixa toxicidade e possui muitas funções fisiológicas, incluindo anti-inflamatórios, antimicrobianos, anticancerígenos (por exemplo, câncer de pulmão, mama, cólon e pele), anti-arrítmico e atividade antitrombótica, além de demonstrar efeitos antidiabéticos e propriedades imunoestimulantes, além de reduzir os danos das células nervosas e pode ajudar a reparar as células danificadas. Além disso, é um suplemento desportivo porque pode neutralizar os radicais livres no tecido muscular (aliviar a fadiga muscular). Tem sido amplamente utilizado na indústria farmacêutica e alimentar. Além disso, é amplamente aplicado em formulações de cuidados com a pele como um agente fotoprotector (protector solar), retardador de processos de fotoenvelhecimento da pele, e componente branqueador. No entanto, o seu uso é limitado pela sua tendência a ser rapidamente oxidado .

Atividade antioxidante do ácido ferúlico

O mecanismo de ação antioxidante do ácido ferúlico é complexo, principalmente baseado na inibição da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) ou nitrogênio, mas também na neutralização (“varredura”) dos radicais livres. Além disso, este ácido é responsável por quelatar íons metálicos protonados, como o Cu(II) ou o Fe(II) . O ácido ferúlico não é apenas um removedor de radicais livres, mas também um inibidor de enzimas que catalisam a geração de radicais livres e um intensificador da atividade enzimática do removedor. Está directamente relacionado com a sua estrutura química . As suas propriedades antioxidantes estão relacionadas principalmente com a eliminação de radicais livres, ligação de metais de transição como o ferro e o cobre, e prevenção da peroxidação lipídica. O mecanismo da atividade antioxidante do ácido ferúlico é a capacidade de formar radicais fenoxil estáveis, pela reação da molécula radical com a molécula de antioxidante. Isto torna difícil iniciar uma complexa cascata de reacção que leva à geração de radicais livres. Este composto também pode actuar como doador de hidrogénio, dando átomos directamente aos radicais. Isto é particularmente importante para a proteção dos ácidos lipídicos da membrana celular, contra processos indesejáveis de autoxidação. Como antioxidante secundário, os ácidos ferúlicos e seus compostos relacionados são capazes de ligar metais de transição como o ferro e o cobre. Isto evita a formação de radicais hidroxil tóxicos, que levam à peroxidação da membrana celular .

Radicais livres também podem ser formados através de processos fisiológicos humanos naturais, tais como o processo de respiração celular. Estas reações são catalisadas por algumas enzimas, entre outras xantinas oxidase e ciclooxigenase-2 . Sugere-se que a inibição desta enzima poderia prevenir as alterações causadas pelo stress oxidativo, incluindo a fotofobia . Dados da literatura relatam alta eficácia do ácido ferúlico e seus derivados na redução da atividade da xantina oxidase e da ciclo-oxigenase. Portanto, acredita-se que o ácido ferúlico reduz a quantidade de ROS produzida pela transformação catalisada pela enzima .

Ácido Ferúlico como um Antioxidante contra a Influência Negativa dos UV

A grande exposição ao stress oxidativo induzido pelos UV são queratinócitos e fibroblastos. Os ROS danificam as células pelo processo de peroxidação lipídica, nitração de aminoácidos e até alterações no DNA, levando à morte celular. O ácido ferúlico apresenta propriedades antioxidantes protetoras, relativas a várias estruturas cutâneas e células da pele. Pluemsamran e parceiros provaram que as células endoteliais humanas e queratinócitos são muito menos susceptíveis a danos provocados por radicais livres induzidos por UVA quando expostas ao ácido ferúlico antes da irradiação. Acredita-se que os fibroblastos são expostos ao UVA, e o stress oxidativo associado a ele é maior do que o dos queratinócitos mais superficialmente expostos. O teste de fibroblastos humanos mostrou que o ácido ferúlico, administrado antes da exposição à radiação UVA, reduziu significativamente os seus efeitos adversos. Ele previne alterações do ciclo celular induzidas pelos raios UV e danos no DNA e regula a expressão dos genes de reparação do DNA. Hahn e parceiros mostraram que a produção intracelular de ROS é quase 2 vezes menor nos fibroblastos, que após irradiação com UVA, têm ácido ferúlico aplicado. Efeitos similares, na forma de proteção contra danos dos radicais livres, têm sido observados nos fibroblastos expostos a UVB. Em suas pesquisas, Ambothi e Nagarajan demonstraram o papel protetor do ácido ferúlico aplicado às células 30 min antes da exposição à UVB. Em comparação com células não expostas a antioxidantes, foram observadas citotoxicidade, peroxidação lipídica, alteração do DNA, declínio da enzima antioxidante e redução da produção de ROS. Como as ROS induzidas por UVB são um dos fatores que contribuem significativamente para o desenvolvimento do câncer de pele, o ácido ferúlico, que é conhecido por baixar seus níveis, tem sido considerado uma substância anticancerígena promissora. Em outro estudo sobre fibroblastos humanos, o ácido ferúlico provou ser uma substância eficaz que protege as proteínas de choque térmico da degradação causada pelo peróxido de hidrogênio. Como resultado, o ensaio com células tratadas, antes da irradiação UV, mostrou uma sobrevivência celular significativamente maior e menos danos induzidos por ROS. Foi provado que está intimamente relacionado com níveis significativamente maiores de proteínas de proteção contra choque térmico em comparação com o ensaio com ácido ferúlico .

A ativação do MMP-2 e MMP-9 sob a influência da radiação UVB leva à fotosaturação e ao início dos processos de fotocancerogênese . Staniforth et al. provaram que esses processos são efetivamente evitados pela aplicação de ácido ferúlico, logo após a exposição à radiação UVB. Estudos realizados com ratos mostraram uma diminuição na atividade de MMP-2 e MMP-9 em 37 e 83%, respectivamente, em comparação com o grupo não-exposto a antioxidantes . O ácido ferúlico administrado antes da irradiação causa redução da citotoxicidade, menor estimulação das metaloproteinases de matriz MMP-1, e a geração de ROS, em comparação com aqueles expostos sem antioxidante. Além disso, o nível de antioxidantes endógenos, glutationa e catalase, diminuiu menos e foi restaurado mais rapidamente na sonda com ácido ferúlico. O antioxidante testado provou ser eficaz não só pela sua capacidade de absorção de radicais livres, mas também pelo seu efeito protector no sistema antioxidante intracelular. Bian e seus parceiros demonstraram uma alta eficácia do ácido ferúlico na prevenção de danos induzidos por H2O2 em células renais embrionárias humanas. A aplicação de ácido ferúlico, antes da exposição ao H2O2, aumentou a sobrevivência celular e os níveis de enzimas antioxidantes (catalase, superóxido dismutase). Foi afirmado que antioxidantes naturais como o ácido ferúlico podem prevenir alterações adversas no organismo resultantes do estresse oxidativo, incluindo a degradação do colágeno .

Kawaguchi et al. em seu estudo sobre fibroblastos humanos mostraram que a principal causa da elastose (acúmulo de agregados de tropoelastina na camada reticular da pele) são os radicais livres de oxigênio. Nas células expostas a ROS, foi observado um aumento significativo na expressão do mRNA da tropoelastina. Este processo foi reduzido quando os fibroblastos foram tratados com catalase, referidos como catalizadores de radicais livres. Com base nisso, os autores sugerem que o uso de antioxidantes como o ácido ferúlico poderia prevenir o fenômeno desfavorável da elastose .

Efeito da angiogênese

À luz do conhecimento atual, acredita-se que o ácido ferúlico tenha um efeito angiogênico, afetando a atividade dos principais fatores envolvidos no mesmo, ou seja, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator hipóxia-induzível 1 (HIF-1). Lin e parceiros em suas pesquisas realizadas utilizando células endoteliais de veias umbilicais humanas mostraram que o ácido ferúlico melhora a expressão do VEGF e PDGF e aumenta a quantidade de HIF-1 induzida pela hipóxia, o que gera respostas hipóxia-responsivas. Os autores acreditam que o ácido ferúlico é uma substância eficaz que promove a formação de novos vasos, como evidenciado em estudos in vivo e in vitro .

Regeneração e Efeito de Cura de Feridas

A experiência conduzida com o uso de ratos diabéticos demonstrou que o ácido ferúlico acelera a regeneração e cicatrização de feridas. A porcentagem de contração da ferida em ratos aos quais foi administrada pomada de ácido ferúlico foi de 27% após 4 dias, enquanto no grupo que não a recebeu, apenas 14% foi administrada após 4 dias. Após 16 dias, os ratos tratados com ácido ferúlico ficaram quase completamente curados (96%). Em um grupo controle que usou uma pomada com 1% de soframicina, padronizada para tratamento de feridas difíceis de cicatrizar, a ferida foi cicatrizada em 83% após 16 dias. Houve também um início mais rápido dos granulomas no grupo do ácido ferúlico e uma epitelização mais rápida em comparação com o grupo controle. Ghaisas e parceiros, num estudo semelhante, além de um encolhimento mais rápido da ferida e um aumento da epitelização, observaram um aumento da hidroxiprolina e síntese de hidroxilisina (principais aminoácidos envolvidos na cicatrização da ferida, que são os precursores do colágeno), na pele de ratos diabéticos aos quais foi administrado ácido ferúlico. Além disso, foi demonstrado que o uso de pomada de ácido ferúlico durante a cicatrização inibe a peroxidação lipídica e aumenta a catalase, a superóxido dismutase e o glutatião. Os autores sugerem que este fenómeno também acelera significativamente a retracção da ferida .

O Uso do Ácido Ferúlico em Cosmetologia e Dermatologia Estética

Prevenção dos processos de envelhecimento cutâneo é uma das principais questões em cosmetologia e medicina estética contemporânea. A protecção contra os efeitos de factores externos como a radiação UV, a poluição do ar e a eliminação de radicais livres desempenha um papel importante. Os compostos com eficácia anti-oxidante comprovada incluem o ácido ferúlico. Inicialmente, foi usado em cosméticos como estabilizador de outros antioxidantes comumente conhecidos, como a vitamina C e a vitamina E. Pesquisas mostram, no entanto, que este composto não é usado apenas como um composto adicional, mas também como um ingrediente ativo com propriedades antioxidantes, que suporta os sistemas de defesa antioxidante intracelular. Graças a isso, o ácido ferúlico tem um papel protetor das principais estruturas da pele (queratinócitos, fibroblastos, colágeno, elastina), que é usado em formulações cosméticas antienvelhecimento. Devido à sua capacidade de inibir a principal enzima da melanogénese (tirosinase), também é usado em formulações cosméticas anti-blemish.

Ácido ferúlico é usado em preparações para clareamento da pele porque inibe a actividade da tirosinase (uma enzima envolvida na melanogénese) e inibe a proliferação melanocítica. Staniforth et al. observaram que o ácido ferúlico absorve UV (290-320 nm). A fim de aumentar o efeito clareador, o ácido ferúlico pode ser combinado com outros compostos que também têm um efeito brilhante, mas por outros processos, como a niacinamida (inibe o movimento dos melanossomas dos melanócitos para os queratinócitos). Saint-Leger et al. relataram melhores efeitos do ácido ferúlico após adicionar a ele um agente queratolítico como lipohydroxycarbones.

Ácido ferúlico é amplamente aplicado em formulações de cuidados com a pele como um retardador de processos de fotoenvelhecimento da pele e agente fotoprotetor. Sua aplicação como antioxidante tópico tornou-se uma importante via de administração devido à manutenção de uma alta concentração local e ao baixo metabolismo cutâneo. Além disso, o ácido ferúlico local penetra profundamente na pele, tanto em pH ácido como neutro, de forma dissociada e não dissociada. Saija et al. estudaram a penetração do ácido ferúlico e cafeico solúvel em soluções aquosas saturadas (pH 3 e pH 7,2) por um corte cutâneo humano nas células de Franz. Verificou-se que estes ácidos, independentemente do pH, penetravam no estrato córneo. Observou-se que o ácido ferúlico tem uma capacidade de penetração ligeiramente melhor, o que foi explicado pela conhecida maior lipofilicidade deste ácido. Pesquisas em antioxidantes fenólicos mostraram que o ácido ferúlico melhora a estabilidade química do ácido L-ascórbico e das preparações de α-tocoferol, aumentando assim suas propriedades de fotoproteção.

Ácido ferúlico é usado na produção de máscaras faciais, assim como antioxidantes, protetores e hidratantes cremes/loções. A concentração de ácido recomendada em produtos cosméticos deste tipo é de 0,5 a 1%. O ácido ferúlico também é utilizado em salões de cosmetologia e estética médica. É mais frequentemente utilizado a uma concentração de 12% e em combinação com vitaminas C e ácido hialurónico. O ácido ferúlico é utilizado nos seguintes procedimentos: microneedling e mesoterapia não agulhada, peelings químicos e tratamentos de grooming. As indicações para o uso de ácido ferúlico incluem envelhecimento e fotoenvelhecimento da pele, hiperpigmentação (melasma), pele seborréica e acne.

Conclusão

Pesquisa realizada até agora mostrou que o ácido ferúlico tem fortes propriedades antioxidantes, que está diretamente envolvido com seu papel protetor das estruturas celulares e inibidor da melanogênese. Ele é cada vez mais utilizado em preparações cosméticas, principalmente para inibir o photostage. Ao mesmo tempo, ajuda a reduzir as rugas finas e a descoloração existente. Boa penetração na pele, compatibilidade com muitas fórmulas cosméticas e propriedades estabilizantes de outros ingredientes fazem do ácido ferúlico um composto cada vez mais utilizado em cosmetologia.

Acknowledgements

Este trabalho foi apoiado pela atividade de pesquisa estatutária do Departamento de Cosmetologia e Dermatologia Estética, Faculdade de Farmácia, Universidade Médica de Lodz, No. 503/3-066-01/503-31-001.

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Declaração de divulgação

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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