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Imagem : “Recipiente de Urina” por
frolicsomepl. Licença: CC0 Creative Commons

Definição de Proteinúria em Crianças

Proteinúria pode ser definida como a excreção de proteína na urina em níveis > 100 mg/m2/dia ou > 4 mg/m2/hr. Outras definições estão listadas na tabela abaixo.

Pesada proteinúria é marcada quando a excreção de proteína é superior a 2-3 g/dia com uma proteína:relação creatinina que varia entre 200-300. Baixos níveis de proteinúria ocorrem quando os níveis de proteína na urina caem para < 1 g/dia ou a relação proteína:creatinina é < 100,

Proteinúria ortostática é uma condição benigna e não uma doença renal. É uma condição caracterizada por níveis de proteína de urina > 1000 mg numa recolha de urina de 24 horas.

Epidemiologia da proteinúria em crianças

Embora 10% das crianças possam apresentar proteinúria numa amostra de urina de uma só ovação, apenas 0,1% das crianças têm proteinúria persistente ou patológica. Prevalência de picos de proteinúria durante a adolescência. Aproximadamente 60% das crianças e 3-5% dos adolescentes com proteinúria persistente têm proteinúria ortostática.

Etiologia da proteinúria em crianças

A proteinúria benigna pode ser classificada da seguinte forma:

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  • Proteinúria transistente, que se manifesta durante febre, exercício, desidratação, stress, convulsões, exposição a um torrão, ou insuficiência cardíaca
  • Proteinúria ortostática (postural)

Proteinúria glomerular pode ocorrer nas seguintes condições:

  • Síndrome nefrótica de alteração mínima (idiopática)
  • Glomerulosclerose segmentar focal (FSGS)
  • Glomerulonefrite proliferativa mesangial
  • Nefropatia membranosa
  • Glomerulonefrite membranoproliferativa
  • IgA nefropatia
  • Glomerulonefrite pós-infecciosa aguda
  • Henoch-Schönlein purpura (HSP)
  • Hemolítico-síndrome uremica (HUS)
  • Nefrite lúpica
  • Nefropatia diabética
  • Nefropatia falciforme
  • Amyloidose
  • Sindrome de alport
  • En endocardite bacteriana
  • Nefrosesclerose hipertensiva

Necrose tubular aguda (ATN) é a causa mais comum da proteinúria tubular e pode ocorrer devido a choques hipovolémicos. A ATN também pode ser causada por drogas como AINEs, aminoglicosídeos, anfotericina, e lítio. A proteinúria tubular também é observada nas seguintes condições:

  • Tubulointersticial nefrite
  • Síndrome de Fanconi (cistinose, galactosemia, doença de Wilson, Síndrome de Lowe)
  • Nefropatia recessiva ligada ao X (doença da mossa)
  • Displasia renal renal renal renal e poliquística
  • Nefropatia de refluxo
  • Pielonefrite
  • Desordens mitocondriais
  • Pesado-envenenamento por metais

Overflow proteinuria é visto nas seguintes condições:

  • Mioglobinúria em rabdomiólise
  • Imunoglobulinas no mieloma múltiplo (comum em adultos)

Patofisiologia da proteinúria em crianças

Em crianças, A excreção de proteínas urinárias até 100 mg/m2/dia ou 150 mg/dia é considerada normal, enquanto que nos recém-nascidos, a excreção de proteínas pode chegar a 300 mg/m2/dia. Normalmente as proteínas urinárias excretadas incluem a proteína Tamm-Horsfall (uromodulina, ~50%), albumina (~40%), e proteínas de baixo peso molecular (LMW) (~10%) incluindo β2-microglobulina e aminoácidos.

Normalmente, proteínas com peso molecular < 25,000 Da não podem atravessar a membrana glomerular do porão (GBM). Como a GBM é carregada negativamente devido à presença de proteoglicanos de sulfato de heparano, ela repele proteínas aniônicas, como a albumina. A maioria das proteínas LMW que são submetidas à filtração glomerular são reabsorvidas pelo túbulo proximal. Proteinúria ocorre quando qualquer um destes mecanismos é perturbado.

Proteinúria pode causar danos ao epitélio glomerular levando à perda de podócitos e produção de quimiocinas e citocinas que podem causar uma resposta inflamatória. A albumina é filtrada nos túbulos proximais, que podem processar até 250 g de albumina/dia; portanto, qualquer interrupção neste processo pode resultar em síndrome nefrótica.

Proteinúria glomerular ocorre devido ao aumento da permeabilidade dos glomérulos, enquanto que a proteinúria tubular ocorre devido à diminuição da reabsorção das proteínas TPM pelos túbulos renais. A proteinúria glomerular consiste principalmente de albumina e pode resultar em proteinúria de alto grau, enquanto a proteinúria tubular compreende proteínas TPM e geralmente resulta em proteinúria de baixo grau (UPr/UCr < 1,0).

Overfluxo proteinúria ocorre onde as proteínas não podem ser efetivamente reabsorvidas pelo túbulo proximal devido à superprodução de proteínas.

Crianças com proteinúria transitória não têm uma doença parenquimatosa renal subjacente. Uma possível explicação para a proteinúria transitória é a alteração hemodinâmica do fluxo sanguíneo glomerular causando um aumento da difusão de proteínas na urina.

Os possíveis mecanismos que explicam a proteinúria ortostática incluem alterações hemodinâmicas renais associadas à alteração postural, oclusão parcial da veia renal, aumento da permeabilidade da parede capilar glomerular e o papel dos complexos imunológicos circulantes. Em doenças renais com proteinúria persistente, a própria proteinúria pode ser responsável pela lesão das células tubulares renais e levar à fibrose e esclerose, possivelmente através da geração de espécies reativas de oxigênio.

Sintomas de proteinúria em crianças

Proteinúria é na maioria das vezes assintomática e pode ser detectada durante a rotina de urinálise ou avaliação diagnóstica. A proteinúria transitória é acompanhada por uma febre e desidratação. Pode ocorrer após stress ou insuficiência cardíaca, ou após exercício, convulsões ou exposição ao frio. O teste de Dipstick mostra 2+ ou menos proteinúria, que se resolve após a resolução da condição causal. Às vezes, a proteinúria induzida por exercício pode durar até 48 horas após o exercício.

Imagem : “Indo ao Hospital com Scott” por Marc van der Chijs. Licença: CC BY-ND 2.0

Na proteinúria ortostática, o aumento da excreção de proteínas (até 1000 mg/dia) é visto na posição vertical, enquanto a excreção de proteínas é normal quando na posição supina. A criança não apresenta hipertensão, edema, hematúria, hipoalbuminemia, ou disfunção renal. Esta condição é observada em adultos jovens altos e magros < 30 anos de idade. As crianças com proteinúria isolada são saudáveis e assintomáticas com pressão arterial normal e parâmetros funcionais. A proteinúria é geralmente < 2 g/dia.

Quando a proteinúria ocorre devido a uma doença específica, os sintomas da doença são os que apresentam sintomas na criança. A síndrome nefrótica é caracterizada por proteinúria da faixa nefrótica, hipoalbuminemia, hiperlipidemia e edema.

A criança pode apresentar os seguintes sintomas:

  • Edema inferiorbital ou de pedal
  • Ascites
  • Anasarca ou dor abdominal
  • Hematúria ou hipertensão
  • Urina suja

Patientes com doenças renais sistêmicas geralmente apresentam hematúria ou hipertensão além de proteinúria. Pacientes com glomerulonefrite pós-infecciosa geralmente têm histórico de faringite ou impetigo 2-4 semanas antes de apresentar um episódio agudo de síndrome nefrótica, hematúria, proteinúria, hipertensão ou insuficiência renal aguda.

Nefropatia por IgA (Henoch-Schönlein purpura ou HSP) é caracterizada por episódios de hematúria macroscópica, proteinúria, dor abdominal ou de flanco e febre dentro de 72 horas de uma infecção respiratória. Além disso, são observadas lesões purpúricas, especialmente nas nádegas e extremidades inferiores, e a condição é acompanhada de dor abdominal, edema e artralgia. Crianças com HUS podem apresentar diarréia com sangue, vômitos, dor abdominal, anemia e insuficiência renal.

Crianças com nefrite intersticial podem ter histórico de exposição recente a antibióticos ou outros medicamentos e podem apresentar sintomas alérgicos, como erupção cutânea.

Diagnóstico de Proteinúria em Crianças

A recolha de urina 24 horas é um padrão de ouro para a quantificação de proteínas urinárias; no entanto, essa recolha é muitas vezes impraticável ou não possível em crianças. Um nível de proteína urinária de 24 horas > 100-150 mg/m2/dia é geralmente sugestivo de proteinúria, embora bebês prematuros e recém-nascidos possam normalmente exibir níveis mais altos de proteínas excretadas. Os níveis de proteína urinária > 1000-2000 mg/dia são geralmente considerados patológicos em crianças, exceto naquelas com proteinúria ortostática.

Excreção de proteína urinária ≤ 4 mg/m2/h é considerado normal, 4-40 mg/m2/h é considerado como proteinúria, e > 40 mg/m2/h é considerado como proteinúria nefrótica.

A relação proteína urina:creatinina (UPr/UCr) é amplamente utilizada para o diagnóstico de proteinúria. UPr/UCr > 0,5 (em crianças com < 2 anos) ou UPr/UCr > 0,2 (em crianças com > 2 anos) é sugestivo de proteinúria. Entretanto, em crianças < 6 meses de idade, uma razão até 0,8 é freqüentemente considerada normal, enquanto uma razão > 2,0 sugere nefrotic-range proteinuria (alta produção).

Para determinação UPr/UCr, uma amostra de UMF recém-anulada é geralmente preferida, embora uma amostra aleatória também seja aceitável. Como a razão depende dos níveis de creatinina urinária, a razão UPr/UCr pode ser elevada em condições com baixa excreção de creatinina, como desnutrição severa ou em crianças com baixa massa muscular. Em condições caracterizadas por baixas taxas de filtração glomerular (TFG), a interpretação desta razão é difícil.

O teste da vareta urinária é mais comumente usado para a detecção preliminar da proteína urinária. Uma tira reagente é processada dentro de 60 segundos após a imersão na urina recém-vazada. O Tetrabromatóforo, um cromatóforo impregnado na tira, muda de cor dependendo da concentração de proteína na urina. O método da vareta é mais sensível à albumina e menos sensível a outras proteínas.

O teste de vareta é um método semiquantitativo e pode ser interpretado como se segue:

Type Definição
Fixed proteinuria dipstick urinálise revela ≥ 1+ proteinuria; relação proteína/criinina (UPr/UCr) > 0.2 na primeira…urina matinal (UMF) em três dias consecutivos
Persistente proteinúria Análise com sonda de urina revela ≥ 1+ proteinúria (equivalente a ≥ 30 mg/dL) em pelo menos três amostras de urina obtidas ao longo de várias semanas
Iolada proteinúria A proteinúria assintomática numa criança de outra forma saudável (condição física normal, pressão arterial, e parâmetros diagnósticos excepto a presença de proteinúria)
Resultado da vareta Concentração de proteínas na urina
Negativo < 10 mg/dL
Traço 10-30 mg/dL
1+ 30-100 mg/dL
2+ 100-300 mg/dL
3+ 300-1000 mg/dL
4+ > 1000 mg/dL

False-resultados positivos podem ser encontrados devido à urina alcalina (pH > 7.0), urina altamente concentrada, imersão prolongada da vareta numa amostra de urina, piúria, hematúria macroscópica, presença de agentes anti-sépticos (peróxido de hidrogénio, clorexidina, cloreto de benzalcónio) na amostra anulada, e terapia com fenazopiridina. As causas para resultados falso-negativos são urina muito diluída (gravidade específica < 1,005) ou quando a proteína predominante na urina não é albumina.

Se a gravidade específica da amostra de urina for < 1,010, os valores ≥ trace proteinuria na vareta devem ser considerados clinicamente significativos, enquanto que se a gravidade específica for > 1.015, os resultados da vareta correspondente a ≥ 1+ proteinúria devem ser considerados clinicamente significativos.

Teste turbidométrico do ácido sulfosalicílico (SSA) não é freqüentemente utilizado na determinação qualitativa da proteinúria; entretanto, esta técnica pode detectar albumina, imunoglobulinas e proteínas de Bence-Jones na urina. Como a acidificação da urina causa a precipitação das proteínas urinárias, a turbidez resulta quando o reagente SSA (três partes) é adicionado a uma amostra de urina recém-vazada (uma parte). O grau de turbidez se correlaciona com os níveis de proteína na urina, que pode ser comparado com uma escala de referência para determinar a concentração proteica da amostra.

A electroforese da proteína urina é útil para identificar outras proteínas além da albumina, como β2-microglobulina, proteína de ligação ao retinol, α-globulinas, e proteínas monoclonais. A eletroforese de imunofixação da urina é útil quando há uma superprodução de imunoglobulinas como no caso de certas neoplasias malignas.

Detecção de microalbuminúria em crianças com diabetes mellitus é importante por ser um preditor de nefropatia diabética e morbidade cardiovascular. A relação microalbumina urina:creatinina (MA:Cr) < 20-30 mg/g é considerada normal. Excreção de albumina na urina 20-200 μg/min/1.73 m2 ou MA:Cr 30-300 mg/g sugere microalbuminúria, enquanto MA:Cr > 200 μg/min/1.73 m2 sugere proteinúria franca.

O exame microscópico da urina é útil para diagnosticar a condição médica subjacente. A presença de hemácias dismórficas sugere doença glomerular e a presença de hemácias fundidas sugere glomerulonefrite ou vasculite.

A presença de leucócitos e leucócitos na urina sugere etiologia infecciosa, glomerulonefrite exsudativa ou nefrite intersticial. Gessos gordurosos ou corpos gordurosos ovais podem estar presentes na síndrome nefrótica ou na nefrite lúpica, enquanto os gessos granulares são observados na doença renal crônica. A presença de eosinófilos na urina é altamente sugestiva de nefrite intersticial.

A ultra-sonografia renal está indicada no caso de doença glomerular para revisão do tamanho e ecogenicidade dos rins.

Radiografia do tórax pode ser indicada em caso de suspeita de afecções cardíacas e torácicas; se necessário, sugere-se a tomografia computadorizada (TC).

Sintomas da síndrome de Fanconi são os seguintes:

  • Presença de glicosúria
  • Fosfatúria
  • Aminoaciduria
  • Desperdício de bicarbonato

A avaliação inicial de uma criança assintomática com proteinúria persistente deve incluir uma amostra da UMF para urinálise e a determinação da UPr/UCr. Dipstick negativo ou vestígio de proteinúria, e UPr/UCr < 0,2 na amostra da UMF por três dias consecutivos confirma o diagnóstico de proteinúria ortostática. Para a coleta da UMF, o esvaziamento da bexiga deve ser assegurado antes de dormir; a urina deve ser coletada imediatamente ao acordar na manhã seguinte.

Crianças com proteinúria ortostática transitória ou confirmada não necessitam de avaliação diagnóstica adicional.

Para crianças com proteinúria persistente, é necessária uma avaliação laboratorial adicional para diagnosticar a condição subjacente. Estes incluem um hemograma completo (CBC) e teste de função renal, e a determinação dos níveis séricos de eletrólitos, albumina sérica e complemento sérico (C3, C4). Testes adicionais incluem a determinação de marcadores estreptocócicos (antistreptolisina O e títulos anti-DNAase B), níveis séricos de anticorpos antinucleares (ANA) e níveis séricos de colesterol, bem como uma radiografia de tórax (para determinar sinais de sobrecarga de volume), e ultra-som renal (para diagnosticar anormalidades estruturais renais).

As indicações para encaminhamento a um nefrologista pediátrico incluem o seguinte:

  • Persistente nãoproteinúria ortostática
  • Abnormal achados de urina
  • Hipertensão ou edema
  • Proteínas sistêmicas
  • Função renal normal ou níveis séricos de eletrólitos
  • Estudos de imagem anormais
  • História familiar de doença renal

As indicações possíveis para biópsia renal percutânea incluem hematúria microscópica ou macroscópica persistente, hipertensão, aumento da creatinina sérica, hipocomplemia ou histórico familiar de doença renal crônica ou em fase terminal. A biopsia renal também é considerada se houver suspeita de vasculite ANCA (anticorpo anti-neutrofilo citoplasmático).

Diagnóstico diferencial de proteinúria em crianças

Proteinúria Proteinúria persistente, proteinúria ortostática, proteinúria persistente, proteinúria isolada
Nefrotic-range proteinuria Síndrome nefrótica de alteração mínima, glomerulosclerose segmentar focal, nefropatia membranosa, glomerulonefrite membranoproliferativa, Nefropatia IgA (rara)
Proteinúria + hematúria Glomerulonefrite pós-infecciosa, nefropatia IgA, glomerulonefrite membranoproliferativa, lúpus nefrite, síndrome de Alport
Proteinúria + achados sistêmicos HSP, HUS, lúpus nefrite, granulomatose de Wegener ou vasculite ANCA, doença de Goodpasture

Terapia de Proteinúria em Crianças

Proteinúria tangente e ortostática não requerem nenhum tratamento específico. Para crianças com proteinúria ortostática, recomenda-se a monitoração periódica a longo prazo (a cada 6-12 meses) da UMF e pressão arterial.

Para crianças com proteinúria isolada, recomenda-se uma avaliação diagnóstica inicial e completa, monitoração periódica da UMF e pressão arterial, e encaminhamento a um nefrologista pediátrico. Estratégias de redução da proteinúria devem ser consideradas.

O tratamento da proteinúria persistente está centrado no manejo da doença subjacente e na terapia medicamentosa para reduzir a proteinúria.

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores de angiotensina (ARBs) podem reduzir a proteinúria. Os inibidores da ECA são úteis como tratamento primário ou adjuvante em pacientes com proteinúria de alto grau ou de gama nefrótica. Estes medicamentos são frequentemente iniciados em crianças com diabetes mellitus, no início da microalbuminúria. Eles têm a vantagem adicional de diminuir a pressão arterial em pacientes hipertensos devido à vasodilatação.

ARBs têm efeitos semelhantes, mas são mais comumente usados em adolescentes devido à falta de evidências suficientes na população pediátrica. A combinação de inibidores da ECA e BRA pode ter vantagens adicionais.
Patientes com sobrecarga de líquidos podem ser tratados com diuréticos. Antagonistas do canal de cálcio ajudam na redução da proteinúria.

Progressão e Prognóstico de Proteinúria em Crianças

Proteinúria transitória é uma condição benigna que se resolve quando os fatores ou condições associadas são tratados. A proteinúria ortostática também é uma condição benigna sem efeitos a longo prazo; entretanto, a progressão para glomerulosclerose pode ocorrer em casos raros.

Prognóstico a longo prazo em crianças com proteinúria isolada é bom; entretanto, ~20% pode estar em risco de doença renal progressiva dentro dos próximos 10 anos.

A restrição de sódio e proteína é aconselhada em pacientes com síndrome nefrótica e proteinúria.

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