Abstract
Síndrome de Werner (WS) é uma doença genética autossômica recessiva, que se caracteriza principalmente por alterações cutâneas tipo escleroderma, cataratas juvenis, baixa estatura e sinais de envelhecimento precoce. Relatamos um caso de um paciente masculino de 48 anos de idade, que apresenta sinais cardinais de esclerodermia, incluindo voz aguda, lesões cutâneas escleróticas principalmente nos pés, envelhecimento precoce do couro cabeludo, cataratas bilaterais e aparência facial “tipo pássaro”. Além disso, o paciente apresenta outras características clínicas observadas em pacientes com WS como baixa estatura, diabetes mellitus tipo 2, hipogonadismo, consanguinidade parental e história de um irmão com características clínicas semelhantes. O sequenciamento do gene WRN identificou a variante homozigotos patogênica NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Este é o primeiro caso de WS relatado na população colombiana. Relatamos este caso para evitar diagnósticos errôneos desta condição pouco freqüente e permitir a identificação oportuna de potenciais complicações associadas ao envelhecimento prematuro, especialmente malignidades, doenças cardiovasculares e metabólicas.
1. Introdução
WS foi inicialmente descrito por Otto Werner em 1904. Ele relatou 4 casos de irmãos e irmãs com catarata juvenil, alterações cutâneas semelhantes à esclerodermia nas extremidades, deformidades articulares, baixa estatura, aparência senil, pêlos cinzentos juvenis e hipoplasia genital. Desde a primeira descrição, relatórios de casos adicionais da WS têm sido descritos em todo o mundo, sendo a maioria do Japão. A prevalência na população japonesa é de 1/20.000 a 1/40.000 . A frequência de portadores de mutações heterozigóticas é estimada em 1/166 e 1/120 , respectivamente, no Japão e na Sardenha. A prevalência na população colombiana é desconhecida.
WRN gene (também chamado RECQL2 ou REQ3) em chr 8p12 é o único gene conhecido responsável pela WS. O gene WRN tem 34 exons codificadores que codificam uma proteína nuclear de 1.432 aminoácidos; esta proteína é um membro das helicases do DNA RecQ. Múltiplos estudos bioquímicos e biológicos celulares foram feitos para avaliar os efeitos celulares associados com a perda da função da proteína WRN. Estes estudos demonstraram a importância da actividade helicoidal da proteína WRN para manter a estabilidade genómica, incluindo a reparação do ADN, replicação, transcrição e manutenção dos telómeros .
As células de pacientes com WS foram estudadas extensivamente, e algumas anomalias foram identificadas, incluindo a incapacidade de reparar o ADN com quebras de cadeia dupla, dinâmica telomerase anormal, células com crescimento lento, e ciclo de vida curto . Outros achados que foram relatados são instabilidade cromossômica, prolongamento da fase S do ciclo celular, e anormalidades no início da replicação do DNA .
A perda da função da proteína WRN causa instabilidade genômica, resultando no acúmulo de mutações somáticas, manutenção aberrante dos telômeros que pode levar à disfunção celular, perda da homeostase proliferativa, ou aumento da perda celular em vários tecidos ou linhas celulares. Estas alterações celulares são provavelmente responsáveis pelas características clínicas do envelhecimento precoce e do desenvolvimento tumoral observado em pacientes com WS .
Tipos diferentes de mutações foram relatados desde a primeira descrição do gene WRN em 1996 . Mutações homozigotos ou heterozigotos compostos de perda de função no gene WRN causam a clássica WS. Atualmente, há 83 variantes patogênicas relatadas de todo o mundo no Registro Internacional da Síndrome de Werner (Seattle, WA) e no Consórcio Werner japonês (Chiba, Japão). Mutações WRN específicas de etnia também foram relatadas em certas populações incluindo japonesas (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), Sardo (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), Indiano/Pakistani (c.561A>G, r.557-654del98), Marroquino (c.2179dupT, p.C727fs), turco (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113), e holandês (c.3590delA, pN1197fs), populações .
A maioria das variantes patogênicas resulta em truncagem da proteína WRN, devido a exon pulo associado a códons de parada, pequenas inserções/deleções, ou mutações de emenda. A maioria das variantes patogênicas estão em exons, mas também foram relatadas variantes intrônicas. Essas mutações produzem perda do sinal de localização nuclear no terminal C da proteína WRN e/ou promovem a decadência do mRNA mutante mediada pelo absurdo .
Embora tenha sido publicado um relato de uma possível correlação genótipo-fenótipo de carcinoma folicular com mutações WRN terminal C e carcinoma papilar com mutações WRN-N terminal entre pacientes japoneses com WS, em geral os fenótipos clínicos e a história natural dos pacientes com WS parecem ser muito semelhantes entre os tipos de mutações WRN e diferentes grupos étnicos .
Os critérios diagnósticos revistos para a WS incluem os seguintes sinais cardinais: alterações proceróides do pêlo, cataratas, alterações da pele, úlceras de pele intratáveis, calcificação dos tecidos moles, aparência facial semelhante à das aves, e voz anormal. Esses pacientes podem ter outros sinais e sintomas associados, como glicose anormal e/ou metabolismo lipídico, deformações e anormalidades ósseas, tumores malignos, consanguinidade parental, aterosclerose prematura, hipogonadismo, baixa estatura e baixo peso corporal. A análise genética do gene WRN está agora incluída nos critérios diagnósticos.
No nosso paciente, o diagnóstico da WS foi feito com base nos critérios diagnósticos revistos para a WS . O paciente apresentava todos os sinais e sintomas cardinais (pêlos escassos e grisalhos, catarata bilateral, alterações de pele, úlceras de pele difíceis de controlar, calcificação do tendão de Aquiles, aparência facial semelhante à de uma ave, e voz aguda). Também foram encontradas estatura curta, pés chatos, obesidade truncal, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, hipogonadismo e consanguinidade dos pais. A confirmação do diagnóstico clínico foi feita pela análise do gene WRN que revelou uma variante homozigota patogênica NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Esta mutação gera um códon de parada na posição 861 e foi classificada como patogênica.
2. Relato de Caso
Apresentamos o caso de um homem de 48 anos de idade, que foi avaliado pelo serviço médico de genética por ter notado enfraquecimento da voz com tom alto desde os 35 anos de idade, associado a acinzentamento prematuro desde os 30 anos de idade e lesões cutâneas desde os 40 anos de idade. Aos 32 anos de idade, foram diagnosticadas cataratas bilaterais e aos 44 foi diagnosticado diabetes mellitus, atualmente em hipoglicemia oral. Além disso, ele tem hipotireoidismo e hipertrigliceridemia no manejo e calcificação do tendão de Aquiles. O paciente endossa a falta de um surto de crescimento no início da adolescência; no entanto, a estatura final é semelhante à dos seus outros 3 irmãos (164 cm). O paciente relata que não teve nenhum filho por opção.
Patiente é produto da união de pais consanguíneos (primos em segundo grau) e tem um irmão de 49 anos com características clínicas semelhantes, incluindo alterações de voz desde os 28 anos, cataratas bilaterais aos 29 anos (posteriormente apresenta complicações por ulceração da córnea e atualmente é legalmente cego), e envelhecimento precoce desde os 33 anos, além disso, alterações cutâneas tipo esclerodermia desde os 30 anos e diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 aos 35 anos de idade. O seu irmão também não endossa nenhuma criança por opção. Nenhuma outra complicação como aterosclerose, dislipidemia, hipertensão, osteoporose ou tumores foi relatada.
Felizmente, o irmão e os pais do paciente declinaram os testes genéticos. Não há outros parentes com suspeita clínica de WS.
A tia materna tem leucemia tipo não especificada e pai com história de infarto agudo do miocárdio aos 65 anos de idade e diagnóstico de melanoma aos 85 anos de idade. Tio materno diagnosticado com câncer de pulmão aos 72 anos de idade e avô materno com câncer de próstata diagnosticado aos 73,
No exame físico inicial, ele apareceu muito mais velho que sua idade com aparência facial “tipo pássaro”, nariz em forma de bico, e cataratas bilaterais, sua voz era aguda e seus cabelos e sobrancelhas eram escassos e marcadamente grisalhos. Ele tinha membros superiores finos com diminuição da gordura subcutânea e obesidade truncal (Figura 1). Além disso, encontramos baixa estatura, hipogenitalismo, membros inferiores com pele e gordura subcutânea marcadamente atrofiadas, pigmentação anormal da pele e hiperqueratose e pés chatos (Figuras 2 e 3).
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Sequenciamento do gene WRN identificou a variante homozigota NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). O relatório de sequenciamento de genes WRN pode ser encontrado no Material Suplementar S1. Esta variante gera um códon de parada na posição 861 e foi classificada como patogênica e previamente descrita em estado homozigoto em um paciente caucasiano dos Estados Unidos em 2006 .
2.1. Investigações
Apesos laboratoriais incluíram função renal normal, glicemia elevada (164 mg/dl), hemoglobina glicosilada elevada (9,4%) e triglicérides elevados (324,6 mg/dl) com colesterol normal (162,4 mg/dl). O eletrocardiograma mostrou uma elevação do ponto J por repolarização precoce. A tomografia abdominal mostrou cistos renais bilaterais, pequena hérnia umbilical e ausência de fígado gorduroso. A ultra-sonografia testicular mostrou diminuição do volume testicular bilateral principalmente do lado esquerdo.
2,2. Outcome and Follow-Up
Rastreio regular de neoplasias malignas é recomendado para pacientes com WS, devido ao alto risco de neoplasias precoces. Também é muito importante descartar doenças cardiovasculares e metabólicas durante o acompanhamento desses pacientes. O nosso paciente ainda está sob observação clínica e acompanhamento periódicos. Atualmente, ele está em tratamento com agentes hipoglicêmicos orais para DM2 com controle glicêmico adequado e no tratamento da hipertrigliceridemia. Até agora, não foram detectados sinais de aterosclerose ou doença cardiovascular. No entanto, ele foi recentemente diagnosticado com citopenia refratária com displasia multilinear, uma forma de síndrome mielodisplásica, que exigiu múltiplas transfusões.
De acordo com uma história clínica, o irmão do paciente está sendo monitorado para o controle inadequado da diabetes mellitus e lesões cutâneas graves que têm sido difíceis de tratar, mas nenhum câncer foi documentado.
O primeiro sinal clínico de WS, muitas vezes reconhecido retrospectivamente, é a falta do esperado surto de crescimento puberal levando a uma estatura relativamente curta na idade adulta. Entretanto, algumas vezes este sinal clínico é negligenciado e é geralmente durante o início da vida adulta (36,7_± 10,1 anos) quando o diagnóstico é feito, devido a outras características clássicas. Pacientes com SM são normais ao nascimento e têm crescimento e desenvolvimento adequados durante a infância. A partir daí, os pacientes começam a desenvolver progressivamente as características típicas da EM, como uma aparência envelhecida que inclui uma face semelhante à de uma ave, cabelos grisalhos, alopecia, atrofia da pele e perda de gordura subcutânea e áreas de hipo e hiperpigmentação.
Complicações tipicamente iniciadas nos anos 30, tais como cataratas bilaterais, doenças arteroscleróticas (hemorragia cerebral, enfarte cerebral, enfarte do miocárdio, e arteriosclerose obliterante), hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia, osteoporose, úlcera profunda da pele em torno dos tornozelos, calcificação do tendão de Aquiles, malignidades e perda precoce da infertilidade associada à atrofia gonadal. As principais causas de morte na idade média de 54 anos são infarto do miocárdio secundário à aterosclerose, diabetes mellitus e tumores malignos .
WS pacientes têm uma incidência muito maior de neoplasias e a idade média no primeiro diagnóstico de neoplasias é de 43,3 anos ± 9,9 anos (variação de 20-69) como evidenciado pela revisão sistemática da literatura feita por Lauper et al. As principais características do câncer na WS são idade precoce de início, alta freqüência de tipos incomuns, especialmente sarcomas, e múltiplas neoplasias; entretanto tipos comuns de câncer também foram descritos.
O estudo de Lauper analisou 189 pacientes da WS com 248 neoplasias para caracterizar o espectro da neoplasia na WS; 139 (74%) destes eram pacientes residentes no Japão. Verificaram que neoplasias múltiplas foram observadas em 22% dos pacientes com WS e as neoplasias mais frequentes foram neoplasias da tireóide (16,1%), seguidas por melanoma maligno (13,3%), meningioma (10,9%), sarcomas de partes moles (10,1%), leucemia e distúrbios hematológicos associados (9,3%), e osteossarcoma (7,7%). O risco de câncer foi significativamente elevado nos pacientes japoneses residentes na WS para as seis neoplasias mais frequentes, exceto a leucemia, e o risco elevado dessas neoplasias varia de 8,9 para neoplasias da tireóide a 53 vezes maior para melanomas do que os controles populacionais.
Gostaríamos de contribuir para a literatura com nossa observação clínica de um caso clássico de WS; esse paciente foi diagnosticado relativamente tarde porque essa síndrome não foi inicialmente suspeita, talvez por causa da falta de consciência dessa doença rara que leva ao tratamento sintomático de cada manifestação. Embora o primeiro sinal clínico da WS, muitas vezes reconhecido retrospectivamente, seja a falta do surto de crescimento puberal esperado, os sinais típicos da WS aparecem progressivamente após a puberdade. Portanto, alguns sintomas podem estar ausentes em pacientes jovens e isso pode atrasar o diagnóstico. Isso demonstra que o conhecimento dos sinais precoces da SM e da história familiar pode ser útil para o reconhecimento precoce da SM e para estabelecer o diagnóstico.
Este é o primeiro caso relatado de síndrome de Werner na população colombiana, em que o fenótipo clínico é semelhante ao relatado anteriormente em outras populações. Relatamos este caso para evitar diagnósticos errôneos desta condição pouco freqüente e permitir a identificação oportuna de potenciais complicações associadas ao envelhecimento prematuro, especialmente malignidades, doenças cardiovasculares e metabólicas.
Learning Points(i)WS devem ser suspeitos na presença de sinais cardinais, tais como alterações de voz, alterações cutâneas tipo escleroderma, cataratas bilaterais, calcificação de tecidos moles e aparência de envelhecimento prematuro.(ii)É importante reconhecer esta doença em um estágio inicial, a fim de rastrear e identificar tumores malignos e outras complicações, como doenças cardiovasculares, geralmente associadas com a idade e que podem potencialmente ameaçar a vida.(iii)O manejo multidisciplinar destes pacientes é essencial para o tratamento e prevenção de complicações associadas.(iv)O prognóstico é determinado pela gravidade das complicações associadas à síndrome, como infarto do miocárdio, resistência à insulina e risco de câncer.(v)Recomenda-se que os pacientes da WS sejam monitorados com perfil glicêmico e lipídico anual, exame oftalmológico e exame físico completo para detectar possíveis manifestações precoces das complicações mais comuns na WS.
Conflitos de interesse
Este trabalho não é apoiado em um subsídio. Os autores declaram não haver conflitos de interesse na preparação do manuscrito.
Materiais Suplementares
S1: Relatório de seqüenciamento genético do WRN. Descrição da metodologia e interpretação da variante patogênica encontrada. (Materiais Suplementares)
