Sulfato de protamina

Identificação

Nome Sulfato de protamina Número de adesão DB09141 Descrição

Desde a sua primeira descoberta nas cabeças de esperma de salmão em salmão no final de 1800 até à sua introdução formal através da aprovação da FDA dos EUA em 1939, o sulfato de protamina tem ocupado um importante nicho terapêutico como talvez a única opção viável para reverter o efeito anticoagulante do uso de heparina há mais de 77 anos 1,2. Posteriormente, como a maioria dos procedimentos cirúrgicos invasivos envolve o uso rotineiro da heparina para prevenir a coagulação sanguínea potencialmente complicadora da cirurgia, a maioria dos casos de sangramento importante nestes procedimentos frequentes é administrada com o uso do sulfato de protamina 1. O agente provoca essa reversão da heparina predominantemente através da formação de um complexo inativo entre a natureza aniônica da heparina e seu próprio estado catiônico 1,2,7,

Apesar da importância relativa da indicação médica do sulfato de protamina, a medicação pode notoriamente causar uma variedade de efeitos adversos potencialmente raros, mas genuinamente graves, que incluem hipotensão sistêmica, hipertensão pulmonar, lesão do fígado e tecido renal e reação anafilática, entre outros 1,7. Como consequência, sempre que o uso de sulfato de protamina é clinicamente considerado, deve-se considerar cuidadosamente se o uso do agente pode diminuir a segurança do procedimento ou piorar a recuperação de um paciente após o procedimento 1,2,7,

Independentemente, o sulfato de protamina continua a ver o uso contemporâneo, dada a sua real eficácia na reversão dos efeitos da heparina. Embora as revisões e estudos atuais continuem a buscar novas alternativas terapêuticas para o sulfato de protamina, a maioria dos substitutos possui efeitos adversos similares e inaceitáveis 1,2. Dos poucos agentes que podem ser considerados alternativas potencialmente bem sucedidas – incluindo idarucizumabe para reversão de dabigatran – o seu custo de aquisição e a sua gama potencial na reversão de todos os anticoagulantes parenterais são por vezes considerados elevados e limitados, respectivamente 1,2.

Grupos Biotecnológicos Tipo Classificação Biológica Aprovados Terapias Baseadas em Proteínas
Formula Química Proteína Fatores de Inflamação Não Disponível Proteína Peso Médio Não Disponível Sequências Não Disponível Sinônimos

• Sulfato de Proteína

Farmacologia

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Indicação

Sulfato de proteínas é indicado para neutralizar ou reverter o efeito anticoagulante da heparina conforme necessário 9,10,7,8. Tal reversão pode, por exemplo, ser necessária com freqüência antes da cirurgia; após hemodiálise renal; após cirurgia cardíaca aberta; sempre que o sangramento excessivo resultar do uso de heparina; e/ou para o tratamento da hiperdosagem de heparina, entre outras circunstâncias semelhantes ou relacionadas 9,10,7,8.

Condições associadas

• Sobredosagem de heparina

Contra-indicações & Avisos Blackbox

Farmacodinâmica

Quando não complexados com heparina, O sulfato de protamina por si só demonstra um efeito anticoagulante fraco e também evidentemente prolonga a fase euglycaemic do corpo humano quando usado como um excipiente em certas formulações injetáveis de insulina 10. Além disso, alguns estudos em animais sugeriram que a administração oral prolongada de sulfato de protamina pode diminuir favoravelmente as concentrações séricas de lipídios, presumivelmente aumentando as ações das enzimas palmitoyltransferase-2 e acyl-CoA oxidase 10. Estudos relacionados também demonstraram que o sulfato de protamina pode ser capaz de diminuir a absorção de gordura intestinal e pode possuir certos efeitos antibacterianos 10.

Adicionalmente, estudos também determinaram que o sulfato de protamina tem efeitos elícitos sobre os fatores de coagulação fator humano Xa e antitrombina humana (AT) 10. Em particular, foi demonstrado que o sulfato de protamina é capaz de transformar e degradar o fator Xa para moieties inativos, transformando complexos Xa-AT, promovendo a degradação digestiva de complexos Xa-AT primários para complexos terciários, e finalmente promove uma redução na formulação total de complexos através da hidrólise de moieties de fator Xa 10.

Mecanismo de ação

É geralmente entendido que, quando administrado como antídoto à heparina, o sulfato de protamina é uma proteína básica bastante forte que se liga posteriormente à heparina fortemente ácida para produzir um complexo estável e inativo (sal) 9,10,7,8. Este complexo inativo entre sulfato de protamina e heparina neutraliza o efeito anticoagulante tanto da protamina solitária quanto da heparina 9,10,7,8. Dessa forma, o sulfato de protamina é utilizado como antídoto eficaz para reverter a atividade da heparina, sendo útil no tratamento de hemorragias como resultado de heparina grave ou superdosagem de heparina de baixo peso molecular 9,10,7,8. Além disso, o sulfato de protamina também é freqüentemente utilizado da mesma forma para neutralizar o efeito da heparina administrada antes da cirurgia e durante procedimentos de circulação extracorpórea como os realizados em hemodiálise ou cirurgia cardíaca 9,10,7,8.

Absorção

Em geral, Com base em dados obtidos de sulfato de protamina administrado em humanos saudáveis, a AUC demonstrou que durante a infusão inicial é côncava 10. As concentrações de protamina foram inferiores ao limite de detecção após vinte minutos ou menos, embora o início da ação tenha sido relatado para aparecer dentro de trinta a sessenta segundos após a administração intravenosa 9,10,7,8 Entretanto, é geralmente documentado que a neutralização da heparina ocorre dentro de cinco minutos após a administração intravenosa de sulfato de protamina 9,7,8.

Mais ainda, a concentração de protamina versus tempo parece ser substancialmente diferente entre homens e mulheres, onde a dosagem de sulfato de protamina ajustada ao peso acabou diminuindo significativamente a AUC e substancialmente maior clearance plasmático e volume de distribuição em estado estacionário nas mulheres em comparação com os homens 10.

Volume de distribuição

Num grupo de vinte e seis pacientes com idade entre 26 e 80 anos, submetidos a uma operação cardíaca com circulação extracorpórea, o volume de distribuição de sulfato de protamina administrado foi registrado como sendo de 5,4L (com intervalo de 0.82 a 34L) 3,

Ligação protéica

Dados sobre a ligação protéica do sulfato de protamina não estão disponíveis ou acessíveis.

Metabolismo

O destino metabólico do complexo inativo heparina-protamina ainda não foi formalmente elucidado 9,10,7,8. No entanto, considerando que o sulfato de protamina é em si objectivamente uma mistura de sulfatos peptídios proteicos básicos preparados a partir de esperma ou ovas de espécies apropriadas de peixes (tipicamente das famílias Clupeidae ou Salmonidae), o envolvimento da catálise proteica básica através da participação de peptídios endógenos pode presumivelmente desempenhar um papel no metabolismo do sulfato de protamina 10. Além disso, como o sulfato de protamina reverte especificamente as atividades anticoagulantes da heparina ao se complexar com ela, também foi proposto que o complexo heparina-protamina pode ser plausivelmente metabolizado em parte pela enzima lítica fibrinolysina – um processo que também libertaria a heparina 9,7,8.

Rota de eliminação

Dados de estudos limitados sobre a eliminação do sulfato de protamina do corpo humano determinaram que a excreção de protamina é predominantemente renal 4,

Meia-vida

A meia-vida do sulfato de protamina em voluntários saudáveis sem heparina no corpo foi determinada como sendo de cerca de 7,4 minutos (de uma faixa de 5,9-9,3 minutos) 3. Para pacientes cirúrgicos submetidos à operação cardíaca com circulação extracorpórea com uso/presença de heparina no corpo, a meia-vida registrada foi mediana de 4,5 minutos (variando de 1,9 a 18 minutos) 3,

Desobstrução

Em um grupo de 26 pacientes com idade entre 26 e 80 anos submetidos à operação cardíaca com circulação extracorpórea, a liberação de sulfato de protamina administrada foi registrada como sendo 1.4 L/min (com intervalo de 0,61 a 3,8 L/min) 3,

Efeitos adversos

Toxicidade

Administração de sulfato de protamina por via intravenosa poderia resultar em queda severa na pressão arterial, dispnéia, bradicardia, hipertensão pulmonar e anafilaxia 9,10,7,8. Hipertensão sistêmica, náusea, vômitos e lassitude também foram relatados 9,10,7,8. A superdosagem desta droga pode teoricamente resultar em hemorragia 9,10,7,8,

Apesar disso, qualquer possível carcinogenicidade, mutagenicidade, efeitos sobre a gravidez, efeitos sobre o recém-nascido, crianças, idosos e alguns outros grupos de risco revelaram não haver nenhuma toxicologia animal citada na literatura para indicar que algum destes fatores de risco possa estar presente para o sulfato de protamina 10.

Organismos afetados

• Humans e outros mamíferos

Vias não disponíveis Efeitos farmacogenômicos/ADRs não disponíveis

Interações

Interações medicamentosas

Não disponível Interações com alimentos Não disponível

Produtos

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Moieties Ativos

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Produtos de Prescrição de Marca

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Nome	Dosagem	Força	Rotagem	Labrador	Marketing Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Instrusão de sulfato de proteínas 10mg/ml USP	Líquido		Intravenoso	Lyphomed, Divisão da Fujisawa Canada Inc.	1989-12-31	1996-09-10	Canada
Injeção de sulfato de proteínas USP	Líquido		Intravenoso	Omega Laboratórios Ltda	2000-01-26	Não se aplica	Canadá
Injeção de sulfato de proteínas USP	Solução		Intravenoso	Sandoz Canada Incorporated	1998-03-03	Não se aplica	Canadá
Injeção de sulfato de proteínas, USP	Solução		Intravenoso	Fresenius Kabi	1989-12-31	Não se aplica	Canadá

Produtos Genéricos de Prescrição

Nome	Dosagem	Força	Rota	Labellador	Comercialização Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Sulfato de proteínas	Injeção, solução	10 mg/1mL	Intravenoso	HF Acquisition Co LLC, DBA HealthFirst	2019-10-13	Não se aplica	US
Sulfato de proteínas	Injeção, solução	10 mg/1mL	Intravenoso	Fresenius Kabi USA, LLC	2000-10-18	Não se aplica	US
Sulfato de proteínas	Injeção, solução	10 mg/1mL	Intravenoso	Saúde cardinal	2000-10-18	2016-03-31	US

Categorias

Categorias de Medicamentos Taxonomia QuímicaProcedida por Classyfire Descrição Não Disponível Reino Compostos Orgânicos Super Classe Ácidos Orgânicos Classe Ácidos Carboxílicos e Derivados Sub Classe Aminoácidos, Peptídeos e Analógicos Peptídeos Parentais Directos Peptídeos Parentais Alternativos Não Disponível Substituintes Não Disponível Quadro Molecular Não Disponível Descritores Externos Não Disponível

Chemical Identifiers

UNII 0DE9724IHC CAS número 9009-65-8 Referências Gerais

1. Sokolowska E, Kalaska B, Miklosz J, Mogielnicki A: A toxicologia da reversão da heparina com protamina: passado, presente e futuro. Opinião de especialistas Toxicol do Drug Metab. 2016 Ago;12(8):897-909. doi: 10.1080/17425255.2016.1194395. Epub 2016 Jun 6.
2. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK: Sensoriamento e ligação de heparina – levando a química supramolecular para aplicações clínicas. Chem Soc Rev. 2013 Dez 7;42(23):9184-95. doi: 10.1039/c3cs60278h. Epub 2013 Set 10.
3. Butterworth J, Lin YA, Prielipp RC, Bennett J, Hammon JW, James RL: Desaparecimento rápido da protamina em adultos submetidos à operação cardíaca com circulação extracorpórea. Ann Thorac Surg. 2002 Nov;74(5):1589-95.
4. DeLucia A 3rd, Wakefield TW, Kadell AM, Wrobleski SK, VanDort M, Stanley JC: Distribuição tecidual, meia-vida circulante e excreção de sulfato de protamina administrado por via intravenosa. ASAIO J. 1993 Jul-Sep;39(3):M715-8.
5. Informação do produto
6. Informação do produto
7. Dailymed: Monografia de sulfato de protamina
8. Solução de sulfato de protamina 10 mg/ml para injecção
9. Injeção de sulfato de protamina, USP Product Information
10. UKPAR MHRA Prosulf (sulfato de protamina) 10mg/ml Solução para Avaliação de Injeção

Links Externos KEGG Drug D02224 PubChem Substância 347910415 RxNav 8825 Wikipedia Protamine_sulfate AHFS Códigos

• 20:28.08 – Agentes antiheparina

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Drug criado em 30 de Setembro de 2015 18:50 / Actualizado em 23 de Março de 2021 14:29