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por Christina Y. Weng, MD, MBA em 18 de outubro de 2020.
Hidroxicloroquina é um medicamento bem tolerado para várias condições reumatológicas e dermatológicas. Também tem sido usada fora do rótulo como uma terapia potencial para o novo coronavírus, COVID-19, embora os dados para apoiar a sua eficácia sejam mistos e principalmente anedóticos, devido à falta de grandes ensaios controlados. Os seus principais efeitos secundários são perturbações gastrointestinais (vómitos, diarreia, cólicas gástricas), erupções cutâneas, dores de cabeça, tonturas e toxicidade ocular. No entanto, os efeitos secundários graves, incluindo arritmia, broncoespasmo, angioedema e convulsões, raramente podem ocorrer. Dentro do olho, a hidroxicloroquina pode causar impacto negativo na córnea, corpo ciliar e retina.
Hidroxicloroquina (Plaquenil) e cloroquina causam toxicidade ocular em várias partes do olho, como córnea, corpo ciliar e retina. A cloroquina também pode induzir a formação de cataratas; no entanto, não foram relatados relatos de hidroxicloroquina e catarata. Este artigo focaliza a retinopatia por hidroxicicloroquina.
Dose
Cloroquina foi originalmente usada como terapêutica anti-malárica. A cloroquina é agora incomumente usada em favor de sua hidroxicloroquina derivada. Nos Estados Unidos, a hidroxicloroquina é mais frequentemente utilizada pelos seus efeitos anti-inflamatórios em reumatologia e dermatologia. Os seus efeitos tóxicos sobre a retina são observados na mácula. Embora a toxicidade precoce possa ser assimtomática, pacientes com estágio mais avançado de toxicidade podem reclamar de alterações na visão de cor ou escotomas paracentrais. A toxicidade avançada da hidroxicloroquina apresenta-se como uma maculopatia de bullseye. Como a toxicidade da retina é geralmente irreversível, a detecção precoce da toxicidade da retina e a cessação do agente ofensivo é o melhor tratamento. A toxicidade da córnea apresenta-se como um depósito intra-epitelial da droga na córnea, o que raramente afeta a visão. A disfunção corporal ciliar perturba a acomodação e é rara.
Factores de risco
Retinopatia por hidroxicloroquina é mais influenciada pela dose diária e duração do uso. O risco de toxicidade é menor com <5,0 mg/kg de peso real/dia para a hidroxicloroquina e <2,3 mg/kg de peso real/dia para a cloroquina. Os pacientes estão em baixo risco durante os primeiros 5 anos de tratamento. Outros fatores de risco principais incluem doença renal, uso de drogas concomitantes (por exemplo, tamoxifeno) e doença macular que se pensa que possa afetar a triagem e a suscetibilidade ao Plaquenil e à cloroquina. A idade, doença hepática e factores genéticos (por exemplo, polimorfismos no gene do citocromo P450 que podem ter impacto nas concentrações sanguíneas) são considerados factores de risco menores associados ao risco de toxicidade. As doenças renais e hepáticas predispõem à toxicidade da hidroxicloroquina devido a uma desobstrução deficiente do fármaco. A idade avançada é hipotética para contribuir para o risco geral devido ao processo natural de envelhecimento do epitélio do pigmento retiniano (RPE), fazendo com que o RPE seja mais sensível a drogas tóxicas. Da mesma forma, condições concomitantes da retina predispõem à toxicidade devido a elementos celulares pré-danosos. Nas doses recomendadas, o risco de toxicidade até 5 anos é inferior a 1% e até 10 anos é inferior a 2%, mas sobe para quase 20% após 20 anos. Entretanto, se um paciente não demonstrou toxicidade após os 20 anos, ele tem apenas 4% de risco de desenvolver toxicidade no ano seguinte. A queratopatia é rara (<1%) em pacientes tratados com doses típicas de hidroxicloroquina. A disfunção corporal ciliar é rara e não são identificados factores de risco.
Patologia Geral
Retinopatia por hidroxicloroquina causa destruição de hastes maculares e cones com poupa de cones fetais. Este padrão fornece o aspecto típico de bullseye. A RPE migra para as áreas de fotorreceptores destruídos, fazendo com que células carregadas de pigmento sejam detectadas nas camadas nucleares externas e plexiformes externas. A queratopatia por hidroxicloroquina é causada pela deposição de sais de hidroxicloroquina não modificados dentro do epitélio.
Patofisiologia
Hidroxicloroquina liga-se à melanina, acumula-se na RPE, e permanece lá por longos períodos de tempo. É diretamente tóxica para a RPE, causando danos celulares e atrofia. Isto ocorre devido à ruptura do metabolismo da RPE, especificamente por danos lisossômicos, e redução da atividade fagocitária em direção aos segmentos externos do fotorreceptor de derramamento. A acumulação de segmentos externos fotorreceptores leva à degeneração do RPE, migração para a retina externa e, finalmente, à perda do fotorreceptor.
Prevenção primária
Recomenda-se um exame oftalmológico completo antes de iniciar ou dentro do primeiro ano do início da terapia com hidroxicloroquina. Durante este exame, os pacientes devem receber um exame de fundo; campos visuais e tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT) devem ser acrescentados se a maculopatia estiver presente. A triagem anual deve começar após 5 anos de uso de drogas para a maioria dos pacientes, mas deve começar mais cedo naqueles em que os principais fatores de risco estão presentes. O rastreio anual deve incluir tanto os campos visuais automatizados como a TCT-SD. É de notar que o campo 10-2 tem alta resolução dentro da mácula, mas dados recentes sugerem que padrões de teste mais amplos (24-2 ou 30-2) são necessários para pacientes de descendência asiática que têm maior probabilidade de ter achados patológicos que vão além da mácula central. É de notar que os pacientes afro-americanos e hispânicos também parecem ter uma predileção um pouco maior pelos achados patológicos a se apresentarem fora da mácula central, mas a associação exata ainda não é bem compreendida nessas populações. Testes adicionais que devem ser considerados incluem eletroretinografia multifocal (mfERG), autofluoresência de fundo (FAF). A microperimetria e a óptica adaptável podem ser úteis no futuro, mas seus papéis potenciais na triagem ainda estão sendo avaliados. Testes coloridos, grade Amsler, OCT de domínio temporal, angiografia fluorescente e ERG de campo completo não são mais recomendados para fins de triagem de toxicidade por hidroxicloroquina.
Diagnóstico
Para retinopatia, os pacientes devem ser questionados sobre visão central deficiente, mudança na visão colorida, pontos cegos centrais, dificuldade de leitura e metamorfopatia. Para queratopatia, os pacientes devem ser perguntados sobre halos em torno da luz, diminuição da acuidade visual, ou fotofobia. Para disfunção corporal ciliar, os pacientes devem ser perguntados sobre dificuldade de leitura e outras atividades que requerem acomodação. Para avaliar fatores de risco, devem ser feitas perguntas como quando começaram a tomar Plaquenil, qual é a dosagem atual, qual é o peso corporal atual, se fizeram ou não um exame oftalmológico no passado, com que freqüência vêem o reumatologista, se têm doença hepática ou renal e se estão tomando outros medicamentos associados à toxicidade da retina, como o tamoxifeno.
Exame físico
Exame físico deve focar na condição que requereu o início da terapia com hidroxicloroquina. Conhecer o estado do processo da doença primária será útil para determinar se é indicada a interrupção do tratamento ou a diminuição da medicação.
Sinais
A retinopatia por hidrocloroquina é causada pela acumulação do medicamento sistêmico e, portanto, os achados são bilaterais e simétricos. Os primeiros sinais de toxicidade da hidroxicloroquina são edema macular e/ou despigmentação granular bilateral da RPE na mácula. Com a exposição contínua à droga, esta pode progredir para uma maculopatia atrofiada de bullseye com anéis concêntricos de hipopigmentação e hiperpigmentação ao redor da fóvea. Como mencionado acima, estes achados podem estar na mácula periférica perto das arcadas em pacientes de ascendência asiática. Estas mudanças podem progredir com a exposição adicional à droga para incluir outras áreas do fundo, causando atrofia generalizada. Neste ponto, a atenuação das arteríolas da retina e da palidez do disco óptico também pode ser evidente. A queratopatia por hidroxicloroquina apresenta-se como um depósito intra-epitelial. Os depósitos podem tomar a forma de turbilhões, opacidades lineares ou lesões puntiformes. A disfunção do corpo ciliar pode ser detectada por uma visão de perto deficiente.
Sintomas
Nos estágios iniciais da toxicidade hidroxicloroquina, os pacientes são frequentemente assintomáticos. Se eles têm sintomas, eles se queixam de déficit de cor visual, especificamente objetos vermelhos, falta de visão central, dificuldade de leitura, visão reduzida ou embaçada, ofuscamento, luzes piscando e metamorfoses. Os sintomas são frequentemente em ambos os olhos. Na queratopatia, os pacientes queixam-se de halos em torno da luz e fotofobia. Na disfunção corporal ciliar, os pacientes não serão capazes de ler ou fazer outras atividades que exijam acomodação.
Procedimentos de diagnóstico
O primeiro achado é a perturbação na zona elipsóide parafoveal. Em estágios posteriores, isto pode ser acompanhado por alterações que afetam a camada nuclear externa parafoveal, a camada plexiforme interna e a membrana limitadora externa. O aumento da espessura da membrana do epitélio do pigmento retinal-Bruchs também tem sido observado na toxicidade precoce. O clássico sinal de “disco voador” é visto na OCT e descreve uma preservação das camadas externas da retina subfoveal com perda perifoveal da zona elipsóide em ambos os lados da fóvea em uma varredura em linha. Complexo de células ganglionares e defeitos da camada de fibras nervosas da retina peripapilar também foram relatados.
Em casos iniciais de toxicidade, os campos visuais revelarão tipicamente um escotoma paracentral. Se um campo de 24-2 ou 30-2 é realizado, seja uma forma de ignorar o campo de 2 graus de poupa visto em campos de 10-2; nestes testes, um pequeno defeito central pode ser visto em seu lugar. A área de risco em um campo visual de 10-2 Humphrey está tipicamente a dois a seis graus do centro em pacientes não asiáticos, embora existam exceções, é claro.
A autofluorescência do fundo pode revelar dano fotoreceptor parafoveal ou extramacular precoce como uma área de hiperautofluorescência que pode preceder o desbaste na TC-SD-O. Mais tarde, esta área pode ser hipoautofluorescente à medida que o RPE se torna atrófico. ERG multifocal pode revelar depressão na área parafoveal ou extramacular na retinopatia precoce.
Testes laboratoriais
Não há testes laboratoriais indicados. Entretanto, testes de função hepática e renal podem ajudar a determinar o perfil de risco de um paciente.
Diagnóstico diferencial
Maculopatia por hidroxicloroquina compartilha característica com várias doenças adquiridas ou congênitas da mácula. O diagnóstico diferencial inclui degeneração macular relacionada à idade, distrofia do cone, distrofia da haste e do cone, doença de Stargardt, lipofuscinose ceróide neuronal, e distofia macular fenestrada do sheen.
Tratamento geral
Nos primeiros sinais de toxicidade da retina, a hidroxicloroquina deve ser parada para evitar mais danos à retina e perda visual.
Terapia médica
Não há dieta ou terapia médica para prevenir ou tratar este tipo de toxicidade da retina; a melhor abordagem é a prevenção primária. Muitas vezes, no momento em que uma verdadeira maculopatia de bullseye se torna visível ao exame, a doença já vem progredindo há anos. Ao recomendar a cessação do medicamento, é importante trabalhar com o reumatologista do paciente (ou prescritor do medicamento) para que o controle sistêmico da doença também seja abordado e otimizado.
Pedido de acompanhamento médico
Patientes devem ser examinados antes de iniciar o tratamento com hidroxicloroquina. Os pacientes devem ser reexaminados aos 5 anos de terapia e anualmente a partir daí, a menos que estejam presentes fatores de risco para os quais as visitas anuais devem ser iniciadas mais cedo.
Cirurgia
Não há terapia cirúrgica.
Prognóstico
Em geral, a hidroxicloroquina e a retinopatia cloroquina não são reversíveis, e mesmo após a cessação da droga, os danos celulares parecem continuar por um certo período de tempo. Entretanto, quanto mais cedo a retinopatia for reconhecida, maior a chance de preservação visual. Foi relatado que a queratopatia é totalmente reversível.
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