Embora os humanos tenham desenvolvido um sistema imunitário especializado no combate às infecções microbianas, certos patogénios podem prejudicar drasticamente a eficácia. É o caso, nomeadamente, de vírus como o HIV, o vírus da hepatite C (HCV) ou o herpesvírus, que desenvolveram propriedades de escape imunitário eficientes. As infecções crónicas resultantes podem colocar graves problemas de saúde. Por exemplo, a infecção crônica pelo HCV causa danos no fígado e pode levar ao câncer de fígado. A reactivação de herpesvírus latentes como o citomegalovírus (CMV) ou o vírus Epstein-Barr (EBV) pode causar hepatite, pneumonite ou mesmo cancro. Finalmente, a infecção pelo HIV leva invariavelmente à perda da função imunológica, prejudicando assim a capacidade dos indivíduos infectados de combater outras infecções (como o CMV). Numerosos esforços têm sido realizados para aumentar a imunidade nas infecções virais crónicas com o objectivo de eliminar o patogénico, ou pelo menos reduzir as consequências imuno-patológicas da persistência viral. Tais estratégias de vacinação foram combinadas com tratamentos antivirais diretos, tais como inibidores de protease e terapia anti-retroviral altamente ativa na infecção pelo HIV, e administração de interferon ou ribavirina na infecção pelo HCV. Na maioria das situações em que são utilizados medicamentos antivirais, as cargas virais podem ser significativamente reduzidas e, para o HIV, as consequências deletérias a longo prazo da infecção persistente são reduzidas. No entanto, o resultado da administração de ribavirina no HCV crónico não é tão promissor, uma vez que, embora os títulos virais sejam reduzidos, a fibrose hepática é aumentada, possivelmente como resultado directo da droga. Além disso, e mais importante, a eliminação completa do patógeno tem permanecido elusiva, apesar do facto de a imunidade antiviral poder ser significativamente aumentada em muitos casos. Para onde devemos ir a partir daqui? Parece que precisamos considerar a revisão de nossa estratégia, sem ignorar a importância da terapia antiviral e o reforço da imunidade ao vírus TH1/TC1.
Uma estratégia terapêutica alternativa à atual terapia vacinal
Como uma alternativa ou adição ao uso de drogas interferon ou antivirais que podem reduzir eficazmente os títulos virais, as estratégias imunomoduladoras convencionais consistem em melhorar a resposta antiviral, induzindo diretamente ou amplificando as células T específicas do vírus. Embora esta abordagem possa ser eficaz em alguns cenários, na maioria das vezes não tem afetado o resultado das infecções virais crônicas. A fim de evitar o reconhecimento pelo sistema imunológico, os vírus utilizam várias estratégias, como a indução ativa da supressão imunológica que leva à perda da função das células T. A deficiência da imunidade das células T é uma característica comum das infecções crónicas, aumentando a possibilidade de que os mecanismos de supressão imunitária possam ser conservados de um vírus para o outro. Em apoio a esta possibilidade, várias infecções crônicas estão associadas à produção sistêmica da interleucina de citocinas (IL)-10, que prejudica a função das células T e das células que apresentam antígenos, inibindo a produção proinflamatória de citocinas, a estimulação, a expressão do complexo de histocompatibilidade classe II e a secreção de quimiocinas. A produção de IL-10 tem sido observada durante a infecção pelo HCV, vírus da hepatite B (HBV), CMV, EBV e, mais controversamente, HIV. Em alguns casos, o próprio genoma viral pode codificar um homólogo IL-10 (CMV e EBV). A recente observação por nós e por outros que ratos cronicamente infectados com o vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV) produzem grandes quantidades de IL-10, levou ao desenvolvimento de uma nova intervenção. Em nosso estudo, a infecção foi resolvida na maioria dos ratos tratados com um anticorpo bloqueador para o receptor da IL-10 (IL-10R). Esses ratos desenvolveram uma resposta imunológica antiviral normal, ganharam peso e retornaram a um estado saudável como consequência da neutralização da via de sinalização da IL-10. Análises posteriores indicaram que a persistência do clone de LCMV 13 estava ligada a um declínio no número de células dendríticas (DCs) pertencentes ao subconjunto CD8α+. CD8α- As DCs iniciaram eficientemente a secreção de IL-10 através de células T CD4+ específicas do vírus, impedindo a liberação viral e, portanto, permitindo a persistência viral. A terapia anti-IL-10R abortou a capacidade do CD8α- DCs de induzir células ‘TR1’ de secreção de IL-10, aumentando assim a imunidade ao TH1/TC1 e resolvendo a infecção em ratos cronicamente infectados.
Se a IL-10 afeta o resultado da infecção, a extensão da patologia imunológica, a ocorrência de outras complicações ou se ela pode ser a causa real da persistência não é clara. A IL-10 pode desregulamentar as respostas pró-inflamatórias de forma geral ou, mais especificamente, inibir a indução ou expansão dos antivíricos CD8+ efectores de células T. Além disso, foi sugerido que a IL-10 pode diminuir diretamente a viabilidade dos CD8α+ DCs, que constatamos induzir imunidade antiviral potente, mas que são deletados durante a infecção crônica por LCMV. Independentemente disso, a imunoterapia convencional de infecções virais persistentes tem sido, até agora, mal sucedida e este trabalho sugere que enfrentar o problema de um ângulo diferente pode ser um passo crucial para o sucesso do tratamento de infecções crônicas em humanos.
Bloqueio da IL-10 para resolver outras infecções crônicas: o caso do HCV
Acreditamos que uma terapia comparável em humanos deve visar principalmente a infecção pelo HCV. A OMS estima que 180 milhões de pessoas, cerca de 3% da população mundial, estão infectadas com o HCV, a maioria das quais são portadoras crónicas. A infecção crônica em pacientes que não respondem à terapia antiviral ou interferon convencional pode levar a danos hepáticos ou câncer hepático. O HCV é responsável por 50-75% de todos os casos de câncer hepático e dois terços de todos os transplantes de fígado no mundo desenvolvido. As estimativas atuais nos EUA são de que 3,9 milhões de americanos estão cronicamente infectados com o HCV. A hepatite C tem sido comparada com uma “bomba relógio viral”. Portanto, parece crucial desenvolver novas estratégias para tratar com sucesso os pacientes que não respondem à terapia convencional. Sabe-se que a produção sistêmica de IL-10 pode ser aumentada na infecção crônica pelo HCV e é mais dramática em comparação com outras infecções virais crônicas. Enquanto os pacientes que resolvem a infecção pelo HCV montam uma resposta robusta de células T antivirais, as respostas disfuncionais específicas de vírus ou células T são observadas em pacientes cronicamente infectados. Embora a causa da disfunção das células T antivirais na persistência do vírus não seja conhecida, em pacientes com hepatite C crônica podem ser detectadas respostas aumentadas de IL-10 específicas do HCV, e a terapia exógena de IL-10 resulta em um aumento do título viral do HCV. Com base nos conhecimentos actuais, deve ser determinado se o bloqueio anti-IL-10R restabelece a função das células T antivirais de doentes com VHC, primeiro in vitro e depois em ensaios clínicos.
Os próximos passos seriam combinar vacinas virais, medicamentos antivirais ou outros anticorpos ao bloqueio da IL-10R e determinar se é possível obter sinergia no combate à doença viral com efeitos secundários mínimos. Tem sido relatado que a expressão de morte por programa (PD)-1 está associada à exaustão de células T CD8+ específicas do HCV na infecção aguda pelo HCV. Além disso, o receptor PD-1 (PD-L1, B7-H1), que pode mediar a apoptose das células T, é induzido nos hepatócitos pela infecção pelo HCV. Da mesma forma, células T antivirais esgotadas de ratos cronicamente infectados com LCMV express PD-1 e bloqueio da via de sinalização PD-1/PD-1L resultam na resolução da infecção. Portanto, propomos que agentes terapêuticos que bloqueiam a via de sinalização da IL-10 e as interações PD-1/PD-L1 são muito promissores para o tratamento de infecções virais persistentes em humanos, como o HCV e possivelmente o HIV ou CMV. Esta estratégia pode ser particularmente eficiente quando usada em combinação com estratégias antivirais convencionais, vacinas e/ou outros agentes imunomoduladores. Tal abordagem inovadora no tratamento de infecções virais persistentes constitui um afastamento das estratégias vacinais clássicas que têm tentado, sem sucesso, melhorar a imunidade antiviral através do reforço directo dos agentes com efeito de célula T. É importante notar que a focalização nos factores hospedeiros que não interagem directamente com o vírus limitará a possibilidade de surgirem estirpes virais resistentes à mutação, como tem sido o caso de uma série de medicamentos antivirais.
