Xgeva

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Xgeva liga-se ao RANKL, uma proteína transmembrana ou solúvel essencial para a formação, função e sobrevivência dos osteoclastos, as células responsáveis pela reabsorção óssea, modulando assim a liberação de cálcio do osso. O aumento da atividade dos osteoclastos, estimulado pelo RANKL, é um mediador da patologia óssea em tumores sólidos com metástases ósseas. Da mesma forma, os tumores de células gigantes do osso consistem em células do estroma que expressam RANKL e células gigantes do tipo osteoclasto que expressam o receptor RANK, e a sinalização através do receptor RANK contribui para a osteólise e o crescimento do tumor. O Xgeva impede que o RANKL active o seu receptor, RANK, na superfície dos osteoclastos, seus precursores e células gigantes semelhantes ao osteoclasto.

Farmacodinâmica

Em pacientes com cancro da mama e metástases ósseas, a redução mediana da uNTx/Cr foi de 82% dentro de 1 semana após o início da administração subcutânea de 120 mg de Xgeva. Nos estudos 20050136, 20050244 e 20050103, a redução mediana em uNTx/Cr da linha de base para o mês 3 foi de aproximadamente 80% em 2075 doentes tratados com Xgeva.

Num estudo da fase 3 de doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado que receberam doses SC de Xgeva 120 mg a cada 4 semanas (Q4W), foram observadas reduções medianas em uNTx/Cr de aproximadamente 75% na semana 5. Foram mantidas reduções nos marcadores de rotação óssea, com reduções medianas de 74% a 79% para uNTx/Cr das semanas 9 a 49 da dose contínua de 120 mg Q4W.

Farmacocinética

Administração subcutânea subsequente, a biodisponibilidade foi de 62%. Denosumab mostrou farmacocinética não-linear em doses abaixo de 60 mg, mas aproximadamente dose-proporcional aumentos na exposição em doses mais altas.

Com múltiplas doses subcutâneas de 120 mg uma vez a cada 4 semanas, foi observado um acúmulo de até 2,8 vezes nas concentrações séricas de denosumab e o estado estacionário foi alcançado em 6 meses. Uma média (± desvio padrão) da concentração sérica em estado estacionário de 20,5 (± 13,5) mcg/mL foi atingida em 6 meses. A semi-vida média de eliminação foi de 28 dias.

Em doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado e que receberam 120 mg a cada 4 semanas, as concentrações de denosumabe parecem atingir o estado estacionário no mês 6. Em doentes com tumor de células gigantes do osso, após administração de doses subcutâneas de 120 mg uma vez cada 4 semanas com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês de terapêutica, as concentrações médias (± desvio padrão) de soro através de concentrações no dia 8, 15 e um mês após a primeira dose foram 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3), 36,4 (± 20,6) mcg/mL, respectivamente. O estado estacionário foi alcançado em 3 meses após o início do tratamento com uma concentração sérica média de 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Populações Especiais

Peso Corporal

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada para avaliar os efeitos das características demográficas. O clearance de Denosumab e o volume de distribuição foram proporcionais ao peso corporal. A exposição em estado estacionário após a administração subcutânea repetida de 120 mg a cada 4 semanas a 45 kg e 120 kg de indivíduos foram, respectivamente, 48% maiores e 46% menores que a exposição do indivíduo típico de 66 kg.

Idade, sexo e raça

A farmacocinética do denosumabe não foi afetada por idade, sexo e raça.

Pediatria

A farmacocinética do denosumabe em pacientes pediátricos não foi avaliada.

Imparidade hepática

Não foram realizados ensaios clínicos para avaliar o efeito da deficiência hepática sobre a farmacocinética do denosumabe.

Imparidade renal

Em ensaios clínicos de 87 pacientes com diferentes graus de disfunção renal, incluindo pacientes em diálise, o grau de comprometimento renal não teve efeito sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do denosumabe .

Interacções medicamentosas

Não foram realizados ensaios formais de interacção medicamentosa com Xgeva. Não houve evidências de que vários tratamentos anticancerígenos afetassem a exposição sistêmica e o efeito farmacodinâmico da denosumabe. As concentrações séricas de denosumabe aos 1 e 3 meses e as reduções no marcador de turnover ósseo uNTx/Cr (telopeptídeo urinário N-terminal corrigido para creatinina) aos 3 meses foram semelhantes em pacientes com e sem terapia prévia com bisfosfonato intravenoso e não foram alteradas pela quimioterapia concomitante e/ou terapia hormonal.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Denosumab é um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica via inibição de RANKL.

Porque a atividade biológica do denosumabe em animais é específica para primatas não humanos, avaliação de ratos geneticamente modificados (knockout) ou uso de outros inibidores biológicos da via RANK/RANKL, OPG-Fc e RANK-Fc, forneceu informações adicionais sobre as propriedades farmacodinâmicas do denosumabe. RANK/RANKL nocturnos apresentaram ausência de formação de gânglios linfáticos, bem como ausência de lactação devido à inibição da maturação da glândula mamária (desenvolvimento da glândula lobulo-alveolar durante a gravidez). Ratos nevrálgicos RANK/RANKL knockout neonatais exibiram crescimento ósseo reduzido e ausência de erupção dentária. Um estudo corroborativo em ratos com 2 semanas de vida, dado o inibidor de RANKL OPG-Fc, também mostrou redução do crescimento ósseo, alteração das tábuas de crescimento e erupção dentária prejudicada. Essas alterações foram parcialmente reversíveis nesse modelo quando a dosagem com o inibidor RANKL foi descontinuada.

Testes Clínicos

Metástase Óssea de Tumores Sólidos

A segurança e eficácia do Xgeva na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástases ósseas de tumores sólidos foi demonstrada em três testes internacionais, randomizados (1:1), duplo-cegos, controlados ativamente e não-inferioritários, comparando o Xgeva com o ácido zoledrônico. Nos três ensaios, os pacientes foram aleatorizados para receber 120 mg de Xgeva subcutâneo a cada 4 semanas ou 4 mg de ácido zoledrónico intravenoso (IV) a cada 4 semanas (dose ajustada para redução da função renal). Os pacientes com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min foram excluídos. Em cada estudo, a principal medida de resultado foi a demonstração de não-inferioridade do tempo para o primeiro evento esquelético (SRE) em comparação com o ácido zoledrônico. As medidas de apoio aos resultados foram a superioridade do tempo para a primeira SRE e a superioridade do tempo para a primeira SRE e para a SRE subsequente; os testes para estas medidas de resultado ocorreram se a medida do resultado principal foi estatisticamente significativa. Uma SRE foi definida como qualquer uma das seguintes: fratura patológica, radioterapia ao osso, cirurgia ao osso ou compressão da medula espinhal.

Estudo 20050136 (NCT00321464) inscreveu 2046 pacientes com câncer de mama avançado e metástase óssea. A randomização foi estratificada por um histórico de SRE prévio (sim ou não), recebimento de quimioterapia nas 6 semanas anteriores à randomização (sim ou não), uso prévio de bisfosfonato oral (sim ou não), e região (Japão ou outros países). Quarenta por cento dos pacientes tinham um SRE prévio, 40% receberam quimioterapia nas 6 semanas anteriores à randomização, 5% receberam bisfosfonatos orais anteriores, e 7% foram inscritos do Japão. A idade média foi de 57 anos, 80% dos pacientes eram brancos, e 99% dos pacientes eram mulheres. O número médio de doses administradas foi de 18 para denosumabe e 17 para ácido zoledrónico.

Estudo 20050244 (NCT00330759) inscreveram 1776 adultos com tumores sólidos que não o cancro da mama e da próstata resistente aos castratos com metástases ósseas e mieloma múltiplo. A aleatorização foi estratificada por SRE anterior (sim ou não), terapia anticancerígena sistêmica no momento da aleatorização (sim ou não), e tipo de tumor (câncer de pulmão de células não pequenas, mieloma ou outro). Oitenta e sete por cento estavam recebendo terapia anticancerígena sistêmica no momento da randomização, 52% tinham um SRE prévio, 64% dos pacientes eram homens, 87% eram brancos, e a mediana da idade era de 60 anos. Um total de 40% dos doentes tinha cancro de pulmão não pequeno, 10% tinha mieloma múltiplo, 9% tinha carcinoma de células renais e 6% tinha cancro de pulmão de pequenas células. Os outros tipos de tumores representavam cada um menos de 5% da população inscrita. O número médio de doses administradas foi de 7 para denosumab e ácido zoledrônico.

Estudo 20050103 (NCT00321620) inscreveu 1901 homens com câncer de próstata resistente à castrata e metástase óssea. A randomização foi estratificada por SRE, PSA (menos de 10 ng/mL ou 10 ng/mL ou maior) e recebimento de quimioterapia nas 6 semanas anteriores à randomização (sim ou não). Vinte e seis por cento dos pacientes tinham uma SRE prévia, 15% dos pacientes tinham PSA inferior a 10 ng/mL, e 14% receberam quimioterapia nas 6 semanas anteriores à aleatorização. A idade média foi de 71 anos e 86% dos pacientes eram brancos. A mediana das doses administradas foi 13 para denosumabe e 11 para ácido zoledrônico.

Xgeva atrasou o tempo para a primeira SRE após a randomização, em comparação com o ácido zoledrônico em pacientes com câncer de próstata de mama ou castrado resistente (CRPC) com metástases ósseas (Tabela 2). Em pacientes com metástase óssea devido a outros tumores sólidos ou lesões líticas devido ao mieloma múltiplo, o Xgeva foi não-inferior ao ácido zoledrônico ao atrasar o tempo para o primeiro SRE após a randomização.

A sobrevivência total e a sobrevivência livre de progressão foram semelhantes entre os braços em todos os três ensaios.

Tabela 2: Resultados da eficácia do Xgeva em comparação com o ácido zoledrónico

Mieloma múltiplo

A eficácia do Xgeva na prevenção de eventos relacionados com o esqueleto em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados com tratamento através da progressão da doença, foi avaliada no Estudo 20090482 (NCT01345019), um estudo internacional, randomizado (1:1), duplo-cego, controlado activamente e não-inferioritário, comparando o Xgeva com o ácido zoledrónico. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber 120 mg de Xgeva subcutâneo a cada 4 semanas ou 4 mg de ácido zoledrónico intravenoso (IV) a cada 4 semanas (dose ajustada para reduzir a função renal). Os pacientes com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min foram excluídos. Neste estudo, a principal medida de eficácia foi a não-inferioridade do tempo para o primeiro evento relacionado ao esqueleto (SRE). Medidas adicionais de resultados de eficácia foram a superioridade do tempo para a primeira SRE, tempo para a primeira SRE e subsequente SRE, e sobrevivência geral. Uma LER foi definida como qualquer uma das seguintes: fractura patológica, radioterapia ao osso, cirurgia ao osso ou compressão da medula espinal.

Estudo 20090482 inscreveu 1718 doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticados com lesões ósseas. A randomização foi estratificada por um histórico de SRE anterior (sim ou não), sendo o agente anti-mieloma utilizado/planejado para ser utilizado em terapia de primeira linha (nova terapia baseada em terapia ou não baseada em terapia nova), intenção de se submeter a transplante PBSC autólogo (sim ou não), estágio no diagnóstico (Sistema Internacional de Estadiamento I ou II ou III) e região do Japão (sim ou não). Na inscrição no estudo, 96% dos pacientes estavam a receber ou a planear receber uma nova terapia anti-mieloma baseada na primeira linha terapêutica, 55% dos pacientes pretendiam ser submetidos a um transplante PBSC autólogo, 61% dos pacientes tinham um SRE prévio, 32% estavam no ISS estádio I, 38% estavam no ISS estádio II e 29% estavam no ISS estádio III, e 2% estavam inscritos a partir do Japão. A idade média foi de 63 anos, 82% dos pacientes eram brancos, e 46% dos pacientes eram mulheres. O número médio de doses administradas foi de 16 para Xgeva e 15 para o ácido zoledrônico.

Tábua 3: Resultados da eficácia do Xgeva em relação ao ácido zoledrônico

Tumor de células gigantes do osso

A segurança e eficácia do Xgeva no tratamento de tumores de células gigantes do osso em adultos ou adolescentes esqueléticos maduros foram demonstradas em dois ensaios de marca aberta que inscreveram pacientes com tumores de células gigantes do osso histologicamente confirmados e mensuráveis, que eram recorrentes, não previsíveis, ou para os quais a cirurgia planejada poderia resultar em morbidade severa. Os pacientes receberam 120 mg de Xgeva subcutâneo a cada 4 semanas com doses adicionais nos dias 8 e 15 do primeiro ciclo de terapia.

Estudo 20040215 foi um ensaio de um único braço, farmacodinâmico, e prova de conceito conduzido em 37 pacientes adultos com tumor de células gigantes do osso não detectável ou recorrente. Os pacientes foram obrigados a ter a confirmação histológica de tumor de células gigantes de osso e evidências radiológicas de doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) obtidas nos 28 dias anteriores à inscrição no estudo. Os pacientes inscritos no Estudo 20040215 foram submetidos à avaliação por TC ou RM de tumor de células gigantes do osso na linha de base e trimestralmente durante o tratamento Xgeva.

Estudo 20062004 foi um ensaio de coorte paralelo, prova de conceito e segurança conduzido em 282 pacientes adultos ou adolescentes esqueléticos maduros com tumor de células gigantes do osso confirmado histologicamente e evidência de doença ativa mensurável. O estudo 20062004 inscreveu 10 pacientes com idades compreendidas entre 13 e 17 anos. Pacientes inscritos em uma das três coortes: A Coorte 1 inscreveu 170 pacientes com doença cirurgicamente insalvável (por exemplo, sítios sacrais ou espinhais ou metástases pulmonares); a Coorte 2 inscreveu 101 pacientes com doença cirurgicamente salvável onde o investigador determinou que a cirurgia planejada poderia resultar em morbidade grave (por exemplo, ressecção articular, amputação de membros ou hemipelvectomia); a Coorte 3 inscreveu 11 pacientes que participaram anteriormente do Estudo 20040215. Os pacientes foram submetidos à avaliação por imagem do estado da doença em intervalos determinados pelo médico tratante.

Um comitê de revisão independente avaliou a resposta objetiva em 187 pacientes inscritos e tratados no Estudo 20040215 e no Estudo 20062004 para os quais havia uma avaliação radiográfica basal e pelo menos uma radiográfica pós-base disponível (27 dos 37 pacientes inscritos no Estudo 20040215 e 160 dos 270 pacientes inscritos nos Cohorts 1 e 2 do Estudo 20062004). A medida de eficácia primária foi a taxa de resposta objetiva utilizando os Critérios de Avaliação de Resposta Modificada em Tumores Sólidos (RECIST 1.1).

A taxa de resposta objetiva global (RECIST 1.1) foi de 25% (IC 95%: 19, 32). Todas as respostas foram respostas parciais. A mediana estimada do tempo de resposta foi de 3 meses. Nos 47 pacientes com uma resposta objetiva, a mediana do tempo de seguimento foi de 20 meses (variação: 2-44 meses), e 51% (24/47) tiveram uma duração de resposta de pelo menos 8 meses. Três pacientes apresentaram progressão da doença após uma resposta objetiva.

Hipercalcemia de Malignidade

A segurança e eficácia do Xgeva foi demonstrada em um estudo aberto, de braço único, que inscreveu 33 pacientes com hipercalcemia de malignidade (com ou sem metástases ósseas) refratária ao tratamento com terapia com bisfosfonatos intravenosos. Os pacientes receberam Xgeva subcutaneamente a cada 4 semanas com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês de terapia.

Neste estudo, hipercalcemia refratária de malignidade foi definida como um cálcio corrigido com albumina de > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L), apesar do tratamento com bisfosfonato intravenoso nos 7-30 dias anteriores ao início da terapia de Xgeva. A medida de desfecho primário foi a proporção de pacientes que obtiveram uma resposta, definida como cálcio sérico corrigido (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), nos 10 dias seguintes à administração do Xgeva. Os dados de eficácia estão resumidos na Figura 1 e na Tabela 4. A quimioterapia concomitante não pareceu afectar a resposta ao Xgeva.

Figura 1: Cálcio Sérico Corrigido por Visita em Respondentes (Mediana e Interquartil)

N= Número de respondentes que receberam ≥ 1 dose de produto investigativo n = Número de respondentes que não tinham dados em falta na linha de base e o ponto de interesse temporal

Tabela 4: Eficácia em Pacientes com Hipercalcemia de Malignidade Refratária à Terapia com Bisfosfonatos