Acum, cercetătorii de la Salk au dezvoltat un nou sistem care le permite să studieze mai detaliat ca niciodată exact cum, unde și când AMPK își îndeplinește funcțiile moleculare și terapeutice. În lucrarea, publicată pe 2 ianuarie 2019 în revista Cell Reports, echipa Salk folosește noul model pentru a activa AMPK în ficatul șoarecilor adulți cu boală a ficatului gras.
„Acest model ne va permite să răspundem la întrebări la care oamenii de știință nu puteau răspunde înainte”, spune Reuben Shaw, profesor la Salk și director al Salk Cancer Center, care a condus noua lucrare. „Ne oferă cu adevărat o nouă modalitate de a defini beneficiile pentru sănătate ale acestei enzime specifice într-o mare varietate de boli.”
Proteina kinaza activată de AMP, sau AMPK, este cunoscută ca fiind un regulator principal al metabolismului. Celulele activează AMPK atunci când sunt în criză de energie, iar AMPK este activată în țesuturile din tot corpul în urma exercițiilor fizice sau în timpul restricției calorice. Ca răspuns, AMPK modifică activitatea multor alte gene și proteine, ajutând astfel celulele să rămână în viață și să funcționeze chiar și atunci când sunt sărace în combustibil. În diferite țesuturi din tot corpul și în diferite momente ale dezvoltării, AMPK are probabil efecte diferite. Până în prezent, singura modalitate de a studia impactul specific al creșterii genetice a activității AMPK a fost de a modifica activitatea sa într-un organism pe parcursul întregii sale vieți, începând de la embriogeneză.
„Când AMPK este hiperactivat încă de la începutul embriogenezei, nu știm ce efecte are asupra dezvoltării normale”, spune Daniel Garcia, cercetător asociat senior la Salk și primul autor al noii lucrări.
Așa că Garcia, Shaw și colegii lor au permis unui șoarece să aibă o versiune specială de AMPK care le permite cercetătorilor să activeze gena prin hrănirea șoricelului adult cu un antibiotic.
„Modelul pe care l-am dezvoltat este mult mai asemănător cu ceea ce ați vedea într-o clinică dacă ați ținti AMPK cu medicamente”, spune Garcia.
Mai mult, prin dubla inginerie a genei AMPK inductibile la șoareci, cercetătorii pot, de asemenea, să controleze în ce parte a corpului are loc această activare AMPK – peste tot, sau doar într-un țesut sau țesuturi selectate.
Pentru a testa utilitatea noului model, cercetătorii au dezvoltat șoareci care ar putea avea AMPK activată în ficat. Apoi, ei au hrănit un subset al acestor șoareci cu diete bogate în grăsimi, ceea ce a dus la obezitate indusă de dietă și la o acumulare excesivă de grăsimi în ficat. Această afecțiune este echivalentă cu boala hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD) la om, principala formă de boală hepatică cronică la adulții americani.
Atât la șoarecii cu cât și la cei fără NAFLD, nivelurile de grăsimi din ficat au scăzut atunci când AMPK a fost activat – producția de noi grăsimi a fost încetinită și grăsimile existente au fost metabolizate. Mai mult, atunci când AMPK a fost activat la șoarecii care au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, șoarecii au fost protejați împotriva creșterii în greutate și a obezității și au avut mai puține semne de inflamație hepatică.
„Această lucrare confirmă faptul că AMPK este o țintă bună pentru tratarea NAFLD”, spune Garcia. „Este o confirmare suplimentară a faptului că activatorii AMPK ar trebui să fie testați clinic.”
În plus față de efectele asupra grăsimii din ficat, activarea AMPK – chiar dacă a fost limitată la ficat – a redus, de asemenea, nivelurile de grăsimi din alte părți ale corpului, sugerând că au fost afectați hormonii eliberați de ficat în restul corpului.
„Aceste rezultate indică faptul că AMPK ar putea fi un tratament puternic pentru o serie de boli la om”, spune Shaw, care deține premiul William R. Brody Chair.
Cercetătorii plănuiesc în continuare să studieze activarea AMPK într-o multitudine de alte țesuturi, inclusiv în mușchi, unde oamenii de știință au emis ipoteza că AMPK ar putea avea un efect dramatic.
„Există întrebări mai largi, dincolo de NAFLD, care trebuie puse cu privire la faptul dacă activarea genetică a AMPK în mușchi imită exercițiile fizice și dacă activarea AMPK mai târziu în viața unui organism poate favoriza durata de viață”, spune Shaw.
