Amlodipina mai bună decât Lisinoprilul?

The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a comparat la >30 000 de pacienți hipertensivi cu risc ridicat efectele a 3 strategii de tratament asupra bolii coronariene: (1) bazată pe diureticul clortalidonă, (2) pe blocantul canalelor de calciu (CCB) amlodipină și, respectiv, (3) pe inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) lisinopril.1 Sponsorizat de National Heart, Lung, and Blood Institute, ALLHAT se remarcă prin faptul că nu au apărut diferențe în ceea ce privește incidența punctului final primar care a constat în combinația de boală coronariană fatală și infarct miocardic acut.1 Nu este surprinzător faptul că atenția consorțiului ALLHAT s-a îndreptat către punctele finale secundare, cum ar fi accidentul vascular cerebral, sau către componente vag definite2 ale punctelor finale secundare, cum ar fi insuficiența cardiacă. La capătul liniei, investigatorii ALLHAT și-au bazat principalele concluzii pe evenimente pe care, la inițierea studiului, le-au considerat „date soft care, în cel mai bun caz, vor confirma sau suplimenta punctul final primar. „3 Mai important, ceea ce nu a fost identic în cele 3 grupuri de tratament a fost tensiunea arterială în timpul tratamentului, în ciuda încercărilor viguroase de a titra și combina medicamentele din studiu pentru a obține o tensiune arterială de <140 mm Hg sistolică și 90 mm Hg diastolică.1 Aceste caracteristici proeminente ale ALLHAT ar trebui să fie reținute ori de câte ori se încearcă să se interpreteze rezultatele acestui studiu de referință.

În acest număr al revistei Hypertension, Leenen et al4 au publicat o analiză post hoc, în care au făcut o comparație directă a rezultatelor cardiovasculare și a altor rezultate în rândul celor 18 102 participanți la ALLHAT repartizați aleatoriu la amlodipină sau lisinopril. În conformitate cu rapoartele anterioare,1 incidența punctului final coronarian primar și mortalitatea totală și cardiovasculară au fost similare în ambele grupuri. Cu toate acestea, pacienții repartizați aleatoriu la lisinopril au prezentat riscuri mai mari de accident vascular cerebral, boli cardiovasculare combinate, hemoragie gastrointestinală și angioedem, în timp ce riscul de insuficiență cardiacă a fost mai mare în grupul amlodipină.4 Riscul cardiovascular excesiv a fost deosebit de evident la femei și la pacienții de culoare. Leenen et al4 au concluzionat că „luând în considerare totalitatea măsurilor de rezultat în cadrul ALLHAT, amlodipina pare să aibă avantaje față de lisinopril.” Aceasta este o afirmație provocatoare, care este în concordanță cu literatura de specialitate publicată (Tabelul) și care este înclinată să afecteze cel puțin, dacă nu să spulbere, aureola din jurul inhibitorilor ECA. Concluziile lui Leenen et al4 subliniază dificultatea de a reduce decalajul dintre conceptele patogenetice atractive din punct de vedere științific bazate pe modele experimentale5 și realitatea clinică care contează pentru pacienți, și anume supraviețuirea fără evenimente.

Investigatorii ALLHAT au atribuit cel puțin o parte din rezultatul cardiovascular mai bun cu amlodipină comparativ cu lisinoprilul reducerii mai pronunțate a tensiunii arteriale cu BCC, în special la femei și la pacienții de culoare.4 Studiul Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)6 și studiul Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)7 au lansat noțiunea de beneficiu dincolo de scăderea tensiunii arteriale, deși în ambele studii tensiunea arterială sistolică ajustată la valoarea inițială la ultima vizită a fost semnificativ mai mică la pacienții repartizați aleatoriu la inhibitor ECA (3.0 mm Hg; P<0,001)6 sau la blocanții receptorilor de angiotensină II (1,3 mm Hg; P=0,017)7 decât la cei cărora li s-a alocat placebo6 sau, respectiv, atenolol,7. Accidentul vascular cerebral este complicația hipertensiunii arteriale care este cel mai direct legată de nivelul tensiunii arteriale.8 Nu este surprinzător faptul că analizele de metaregresie publicate de noi9,10 și de alți cercetători11 au demonstrat că, în concordanță cu studiile observaționale prospective la scară largă12 și, de asemenea, cu studiile clinice randomizate, gradienții mici ai tensiunii arteriale sistolice atinse explică majoritatea diferențelor în ceea ce privește rezultatele cardiovasculare. O analiză de metaregresie actualizată13 a luat în considerare nu numai diferențele de tensiune arterială sistolică obținută între grupurile repartizate aleatoriu în cadrul studiilor clinice, ci și clasa de medicamente, interacțiunea dintre presiunea sistolică la tratament și clasa de medicamente, vârsta la randomizare, anul publicării și durata de urmărire. Rezultatele actualizate au coroborat faptul că reducerea tensiunii arteriale a fost de departe cel mai important factor determinant al rezultatelor cardiovasculare.13 În concordanță cu rezultatele actuale ale ALLHAT, BCC în comparație cu inhibitorii ECA au oferit un mic beneficiu independent de tensiunea arterială (&14%; P=0,042) în prevenirea accidentului vascular cerebral, iar același lucru a fost valabil pentru inhibitorii ECA în comparație cu BCC în ceea ce privește boala coronariană (&10%; P=0,028).13 Observația că incidența punctului final primar a fost similară în cele 2 grupuri de tratament în studiul lui Leenen et al4 ar putea fi interpretată ca o dovadă indirectă care sugerează că terapia bazată pe lisinopril a conferit un beneficiu cardiac mai mare decât tratamentul inițiat cu amlodipină.

În 2003, Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration a observat că pentru fiecare rezultat, cu excepția insuficienței cardiace, diferențele dintre grupurile randomizate în ceea ce privește rezultatele cardiovasculare au fost direct legate de tensiunea arterială sistolică obținută.11 Cu toate acestea, lipsa asocierii dintre cele 34 de trialuri analizate s-a datorat în principal zgomotului din 4 care au comparat CCB cu placebo. Statistica rezumativă care rupe relația a inclus rezultatele unui studiu de prevenire primară la pacienții mai în vârstă și din 3 studii de prevenire secundară la pacienții diabetici cu disfuncție renală sau la pacienții cu risc ridicat cu boală coronariană.11 Diferențele substanțiale în mecanismele patogenetice care cauzează insuficiența ventriculară stângă în astfel de condiții eterogene pun la îndoială concluzia propusă privind lipsa de asociere între prevenirea insuficienței cardiace și nivelul tensiunii arteriale sistolice obținute.11 În cadrul studiului Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 și în cadrul studiului A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION)15 , riscurile relative de insuficiență cardiacă au fost ușoare (hazard ratio: 0.84; IC 95%: de la 0,66 la 1,05; P=0,13)14 sau semnificativ (raport de risc: 0,71; IC 95%: de la 0,54 la 0,94; P=0,015)15 mai mici pentru BCC în comparație cu atenolol14 sau placebo15 și au urmat gradienții tensiunii arteriale sistolice, care s-au ridicat la 2,7 mm Hg14 și, respectiv, 6,0 mm Hg,15. În concordanță cu dovezile epidemiologice care leagă insuficiența cardiacă de hipertensiunea arterială, aceste observații14,15 sugerează că scăderea tensiunii arteriale cu un BCC sau cu orice altă clasă de agenți antihipertensivi contribuie la prevenirea disfuncției ventriculare stângi.

În mod remarcabil, în ALLHAT1,4, precum și în studiul Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE),16 insuficiența cardiacă, împotriva gradientului de tensiune arterială, a apărut mai frecvent la amlodipină decât la lisinopril1,4 sau valsartan16. Acest lucru ar putea indica fie că, pentru o anumită scădere a tensiunii arteriale, blocantele sistemului renină-angiotensină sunt mai puternice în prevenirea insuficienței cardiace decât BCC, fie că tensiunea arterială este un factor predictiv mai puțin important al insuficienței cardiace congestive decât al atacului de cord și al accidentului vascular cerebral. Cu toate acestea, în ambele studii1,4,16, estimările Kaplan-Meier pentru insuficiența cardiacă au început să difere abia după 2 până la 3 ani, când, în comparație cu brațul cu amlodipină, o proporție mai mare de pacienți repartizați aleatoriu la inhibitor ECA1,4 sau la blocant al receptorilor de angiotensină II16 întrerupseseră tratamentul alternativ de primă linie, trecuseră de la unul la altul și/sau primeau terapie combinată, inclusiv medicamente antihipertensive de linia a doua.

Majoritatea clinicienilor consideră că inhibitorii ECA sunt medicamente antihipertensive bine tolerate. În mod neașteptat, în actualul raport ALLHAT, aderența la tratamentul randomizat a fost semnificativ mai mică în brațul cu lisinopril decât în brațul cu amlodipină (la 5 ani, 72,6% față de 80,4%). Persistența a fost cea mai scăzută la femei și la persoanele de culoare. Motivul acestei diferențe nu este clar, dar este probabil să se datoreze efectelor adverse, frecvent tuse uscată la inhibitorii ECA și edem de gleznă la BCC. Pentru medicamentele care sunt utilizate de către pacienții hipertensivi timp de zeci de ani, siguranța pe termen lung este o preocupare primordială. Angioedemul este un eveniment advers bine documentat, dar rar, la pacienții care iau inhibitori ECA. Acesta poate apărea de la câteva ore până la 8 ani de la prima administrare a unui inhibitor ECA. Din nefericire, poate trece o perioadă mediană de 10 luni până la apariția angioedemului și retragerea inhibitorului ECA.17 Acest eveniment advers potențial fatal a fost observat la 38 de pacienți din grupul lisinopril, dar numai la 3 pacienți repartizați aleatoriu la amlodipină. În brațul cu lisinopril, ratele au fost de 0,72% la negri și de 0,26% la non-negrii. Deși decesele cauzate de angioedem sunt extrem de rare, trebuie să se ia în considerare faptul că, având în vedere că, la nivel mondial, 30 până la 40 de milioane de pacienți sunt expuși la inhibitori ECA, această clasă de medicamente ar putea fi responsabilă de câteva sute de decese pe an.18 Faptul că acestea nu sunt doar cifre ipotetice este subliniat de cazurile de angioedem fatal atât în ALLHAT1,4, cât și în HOPE6 și, de asemenea, de un raport recent al unui singur birou al medicului legist care descrie 7 cazuri de asfixiere asociate cu inhibitori ECA într-o perioadă de doar 3 ani.19

În cele din urmă, cum ar trebui ca medicii să transpună noile constatări ALLHAT în practica lor zilnică? În primul rând, ei ar trebui să fie conștienți de faptul că hipertensiunea arterială este un factor de risc reversibil, nivelurile mai scăzute ducând la mai puține accidente vasculare cerebrale și atacuri de cord. Mai mult decât atât, mai multe studii de referință, pe lângă cele enumerate în tabel (pentru o trecere în revistă, a se vedea referința 10), au dovedit fără echivoc că BCC sunt medicamente antihipertensive puternice, eficiente și sigure și că pot fi prescrise pacienților cu risc ridicat ca medicamente de primă linie pentru indicații care până acum erau dominate de inhibitorii sistemului renină-angiotensină. În cele din urmă, studiile observaționale, care sunt predispuse la prejudecata observatorului, nu ar trebui niciodată luate ca atare, chiar dacă fac titluri în mass-media medicală și laică și chiar dacă, în unele cazuri, ar putea genera ipoteze. Analiza lui Leenen et al4 pune capăt definitiv la ceea ce s-a numit controversa CCB, care a înflorit timp de mai bine de un deceniu. Numai studiile randomizate oferă dovezi suficient de solide pentru a fi utile în managementul pacienților hipertensivi, care în prezent reprezintă deja 20% până la 30% din populația mondială, o proporție care probabil va crește constant în următoarele decenii.

Opinile exprimate în acest editorial nu sunt neapărat cele ale editorilor sau ale Asociației Americane a Inimii.

Notele de subsol

.