Dezvoltarea noilor anticoagulante (NOAC) a oferit o alternativă excelentă la utilizarea greoaie a warfarinei. Există acum multe opțiuni cu diferite scheme de dozare, precum și moduri de metabolizare și excreție din care se poate alege. Acest lucru a făcut și mai crucială cunoașterea medicamentelor și a intervențiilor care pot fi utilizate într-o situație de criză hemoragică. Acest articol va trece în revistă NOAC-urile disponibile și va discuta metodele care pot fi utilizate pentru a le inversa efectele.
Prezența fibrilației atriale (AFib) crește de cinci ori riscul de accident vascular cerebral ischemic. Apendicele atrial stâng este considerat a fi sursa pentru majoritatea acestor cheaguri. Anticoagulantele orale sunt foarte eficiente și rezonabil de sigure pentru reducerea riscului de accident vascular cerebral.
Scorul CHA2DS2-VASc este utilizat pentru a stratifica riscul de accident vascular cerebral la cei cu fibrilație atrială obstructivă persistentă sau paroxistică (figura 1). Ghidul AHA/ACC/HRS din 2014 pentru managementul pacienților cu fibrilație atrială1 a recomandat utilizarea warfarinei, dabigatranului, rivaroxaban și apixaban ca fiind de clasa I pentru prevenirea tromboembolismului la pacienții cu fibrilație atrială la cei cu scoruri CHA2DS2-VASc specifice. (O actualizare a acestor ghiduri este așteptată în curând și, probabil, va aborda utilizarea edoxabanului). O listă parțială a recomandărilor din clasa 1 include:
- Scorul CHA2DS2-VASc recomandat pentru evaluarea riscului de accident vascular cerebral.
- Warfarina este recomandată în cazul valvelor cardiace mecanice. Intensitatea INR țintă trebuie să se bazeze pe tipul și localizarea protezei.
- Cu AVC anterior, AIT sau scor CHA2DS2-VASc ≥2, se recomandă anticoagulantele orale. Opțiunile includ: warfarină, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban.
- Cu warfarină, determinați INR cel puțin săptămânal în timpul inițierii și lunar când este stabil.
- Se recomandă un inhibitor direct al trombinei sau al factorului Xa, dacă nu se poate menține un INR terapeutic.
- Evaluați funcția renală înainte de inițierea trombinei directe sau a inhibitorilor factorului Xa și reevaluați-o atunci când este indicat clinic și cel puțin o dată pe an.1
NOAC-urile abordează cascada coagulării pentru a-și exercita efectele într-o direcție total diferită de cea a warfarinei. În timp ce warfarina acționează asupra factorilor II, IX și X, dabigatranul acționează asupra factorului IIa, iar rivaroxaban, apixaban și edoxaban acționează asupra factorului Xa (figura 2). Astfel, în timp ce vitamina K poate inversa efectele warfarinei într-o situație de urgență, este practic inutilă în inversarea agenților mai noi.
Abordarea inversării agenților mai noi într-o situație de urgență se bazează pe o înțelegere a farmacocineticii și farmacodinamicii acestora. În cele din urmă au fost dezvoltați agenți de reversie specifici pentru aceste medicamente, dar disponibilitatea lor poate fi limitată. Urmează o scurtă trecere în revistă a NOAC-urilor, precum și o trecere în revistă a agenților de reversie și a intervențiilor.
Dabigatran
Dabigatran etexilat (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg de două ori pe zi, este un inhibitor direct al trombinei care afectează factorul IIa al cascadei coagulării. Concentrația maximă a medicamentului este atinsă în aproximativ 1-3 ore.2 Medicamentul nu este metabolizat de sistemul citocromului P450. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de 12 până la 17 ore și este excretat în proporție de 80% pe cale renală. Prin urmare, medicamentul se poate acumula în contextul unei funcții renale anormale.
Tratamentul medicamentos cu dabigatran nu necesită o monitorizare regulată. INR este insensibil la dabigatran. Nivelul de anticoagulare poate fi evaluat prin timpul de tromboplastină parțială activată (aPTT). Dabigatranul prelungește aPTT la doze terapeutice. De asemenea, este important să se stabilească momentul ultimei doze în raport cu momentul prelevării probei de sânge. Mediana aPTT minim la o doză de 150 mg de dabigatran a fost de 52 (40-76) secunde în studiul RE-LY. Timpul de trombină (TT) este foarte sensibil la nivelurile de dabigatran. Un TT normal exclude nivelurile de dabigatran care sunt relevante. Cu toate acestea, un TT prelungit nu discriminează între concentrațiile importante și cele nesemnificative. Timpul de coagulare cu ecarină (ECT) poate evalua, de asemenea, nivelul de anticoagulare și este, de fapt, o măsură mai specifică a efectului decât aPTT. De asemenea, testul cromogenic Ecarin este strâns corelat cu activitatea dabigatranului. La cei cu funcție renală normală, nivelurile concentrației plasmatice scad relativ rapid după întreruperea tratamentului.2-3
Inhibitori de Xa
Inhibarea Xa împiedică generarea protrombinei din trombină și inhibă generarea de trombină indusă de factorul tisular.4 Rivaroxaban, apixaban și edoxaban sunt medicamentele care inhibă factorul Xa.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, o companie Johnson & Johnson) a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. FDA din S.U.A. cere ca pacienții care primesc acest medicament să primească un Ghid de medicație care descrie riscurile asociate și reacțiile adverse. Rivaroxaban trebuie administrat o dată pe zi, la masa de seară, pentru a asigura o absorbție completă.
Rivaroxaban este biodisponibil în proporție de 80%. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore, iar rivaroxaban are un timp de înjumătățire plasmatică de 5 până la 9 ore la pacienții sănătoși și de 11-13 ore la vârstnici. Două treimi din medicament este metabolizat de rinichi, iar cealaltă treime este excretată prin fecale. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu P-gp și cu inhibitori și inductori puternici ai CYP3A. Medicamentul nu este recomandat celor care primesc ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, conivaptan, inhibitori de protează HIV, rifampicină, itraconazol, voriconazol sau posaconazol. De asemenea, utilizarea trebuie evitată în caz de insuficiență hepatică moderată și severă sau în cazul oricărei boli hepatice asociate cu coagulopatie.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb și Pfizer) are un debut de acțiune rapid și o biodisponibilitate orală ridicată. Timpul de înjumătățire este de ~12 ore. Alimentele nu afectează absorbția, iar medicamentul nu este alterat de modificările de pH. Eliminarea este 25% renală și 75% non-renală.6-7 Acest lucru sugerează că ar fi un medicament Xa preferat atunci când este prezentă insuficiența renală. Apixaban nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 (antifungice azolice, antibiotice macrolide, inhibitori de protează); acești agenți cresc nivelul de apixaban.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) este cea mai recentă adiție la inhibitorii Xa. Se administrează o dată pe zi, ceea ce ajută la complianță. Concentrația maximă apare în 1-2 ore, iar timpul de înjumătățire este de 10-14 ore. Eliminarea medicamentului este de aproximativ 50% excreție renală și 50% excreție biliară intestinală.9
Monitorizarea activității anticoagulante
Monitorizarea activității anticoagulante a agenților Xa se realizează cel mai bine cu testul cromogenic anti-Xa. Calibrarea cu medicamentul de interes ar trebui să se coreleze bine cu nivelurile de medicament măsurate prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem. În absența acestui test, timpul de protrombină (PT) poate fi utilizat pentru a evalua edoxaban și rivaroxaban. Nivelurile crescute sau prelungite ale PT pot fi prezente în terapia și nivelurile peste terapie ale acestor medicamente. Un PT normal nu exclude un nivel terapeutic.10 Pentru apixaban, PT și aPTT nu sunt foarte utile. Un PT prelungit se găsește cu niveluri terapeutice sau peste nivelurile terapeutice, iar un PT normal nu exclude niciuna dintre acestea.
Intervenții și agenți reversibili
În 2017, a fost publicat ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants.10 Acest grup a analizat dovezile științifice și opiniile experților și a elaborat o cale de decizie pentru gestionarea sângerărilor. Elementele luate în considerare în calea decizională au inclus gravitatea sângerării, tratamentul medical și chirurgical acut, necesitatea inversării, oportunitatea și momentul reluării anticoagulării, precum și impactul comorbidităților pertinente și al tratamentului medicamentos concomitent.10
Sângerările majore au fost definite ca fiind cele care au survenit cu compromitere hemodinamică, localizate într-o locație critică (intracraniană), au necesitat o transfuzie de ≥2 U de globule roșii (RBC) împachetate sau asociate cu o scădere de ≥2 g/dL a hemoglobinei.10 Hemoragiile non-major au fost cele care nu au fost clasificate ca fiind majore, deși unele au necesitat intervenție sau spitalizare.
Pentru pacienții cu hemoragii majore care iau dabigatran, trebuie luate următoarele măsuri: întreruperea medicamentului, instituirea compresiei mecanice, hemostază chirurgicală dacă este necesar, transfuzie de hematii sau TP (dacă se utilizează concomitent antiplachetare) și administrarea a 5 g de idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) IV. În cazul în care medicamentul nu este disponibil, se administrează concentrat de complex protrombinic cu patru factori (4F-PCC) sau concentrat de complex protrombinic activat (aPCC) 50 unități/kg IV. Trebuie luat în considerare și cărbunele activat dacă ultima ingestie a fost între 2-4 ore. Hemodializa poate fi recomandată dacă nivelul medicamentului este ridicat, în special în contextul unei insuficiențe a funcției renale. Trebuie remarcat faptul că idarucizumab poate să nu fie disponibil în mod universal în fiecare farmacie de spital.10
Pentru cei cu hemoragie majoră care iau un inhibitor Xa (rivaroxaban, apixaban), trebuie luate următoarele măsuri: întreruperea medicamentului, instituirea compresiei mecanice, hemostazia chirurgicală, transfuzia de hematii sau PT (dacă se utilizează concomitent antiplachetare) și administrarea de andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) în bolus și perfuzie. Dacă andexanet alfa nu este disponibil, se administrează 4F-PCC sau aPCC 50 unități/kg IV. Trebuie luat în considerare și cărbunele activat dacă ultima ingestie a fost între 2 și 4 ore. Utilizarea andexanet alfa pentru edoxaban ar fi off-label în acest moment. 10
Idarucizumab este un fragment de anticorp monoclonal umanizat. Concentrațiile plasmatice maxime apar la sfârșitul unei perfuzii de 5 minute. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de 47 de minute. Acesta acționează prin legarea dabigatranului. Agentul este excretat de rinichi.2
Andexanet alfa a fost aprobat de FDA în 2018. Este primul antidot pentru inhibitorii factorului Xa. Acesta a reușit să realizeze o hemostază eficientă la 12 ore de la perfuzie la 79% dintre pacienții cu o hemoragie acută gravă (de obicei gastrointestinală sau intracraniană). Este aprobat pentru utilizare cu rivaroxaban și apixaban, dar nu încă pentru edoxaban.
În studiile cu voluntari sănătoși, singurele evenimente adverse au fost reacții la perfuzie. Nu s-au dezvoltat anticorpi împotriva factorului X la voluntarii sănătoși și nu au fost detectați anticorpi neutralizanți împotriva andexanet alfa.
Andexanet alfa se prezintă într-o cutie de carton cu patru flacoane de unică folosință de 100 mg. Dozajul se bazează pe agentul factor Xa care a fost administrat, doza și timpul scurs de la ultima doză. Oferta este limitată până la începutul anului 2019. În iulie 2018, medicamentul a fost disponibil în 10 instituții din SUA. Se administrează un bolus, urmat de o perfuzie de 2 ore. Medicamentul are un timp de înjumătățire de 5 până la 7 ore, iar o parte din efectul anticoagulant revine la 1-3 ore după oprirea perfuziei, necesitând eventual o perfuzie mai lungă.11
Ciraparantag (PER977) este în curs de dezvoltare pentru utilizare cu toate NOAC-urile plus heparină nefracționată (UFH), heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) și fondaparinux (un medicament pentru factorul Xa). Este o moleculă mică, sintetică, solubilă în apă.10
Ar trebui reluat tratamentul cu NOAC?
Determinarea reluării anticoagulantului trebuie să se bazeze pe zona în care a avut loc sângerarea, pe riscul de reapariție a sângerării, pe faptul că se planifică sau nu o procedură chirurgicală și pe raționamentul inițial pentru plasarea pacientului pe anticoagulant. Pacienții care prezintă un risc mai mare în cazul în care medicația nu este reluată ar fi cei cu proteză valvulară mecanică, fibrilație atrială, TEV, tromboembolism anterior, tromboză ventriculară sau atrială stângă sau cei care au un LVAD.10
NOAC s-au dovedit a fi o completare excelentă a armamentarului de tratament pentru pacienții cu risc de formare de cheaguri. Capacitatea de a opri o situație hemoragică adversă la pacienții care iau aceste medicamente ajută la închiderea cercului pentru o îngrijire sigură și eficientă. Dezvoltarea noilor antidoturi medicamentoase, împreună cu o analiză atentă și intervenții de susținere, face ca acest lucru să devină o realitate.
Dezvăluiri: Autorul nu are conflicte de interese de raportat cu privire la conținutul prezentei lucrări.
