Câteva reacții ale azidelor

Ion azidă: Structură, proprietăți și reacții de substituție

Ionul azidă (N3- ) este una dintre acele entități chimice care arată pur și simplu ciudat.

• Trei nitrogeni la rând? verificați
• Două sarcini negative și o sarcină pozitivă, pentru o sarcină netă de -1 ? verificați
• Stabil? verificați (atâta timp cât este tratat cu grijă).

După cum se pare, ionul azidă poate fi extrem de util pentru formarea de legături C-N în reacțiile de substituție nucleofilă.

Carte de materii

1. Ionul azidă este un mare nucleofil
2. Azidele organice ca amine „mascate”
3. Explozie pe rampa de lansare
4. Substituția nucleofilă a acizilor cu săruri de azidă: Azidele de acizi
5. Rezolvare a azidelor de acizi: Rearanjarea Curtius
6. Mai multe exemple de azide nucleofile: Deschiderea epoxidului și adiția conjugată
7. Note
8. (Avansat) Referințe și lecturi suplimentare

1. Ionul azidă este un mare nucleofil în reacțiile SN2

Ionul azidă este baza conjugată a acidului hidrazoic, HN3. În ciuda faptului că este doar slab bazic (pKa al HN3 este de numai 4,6), N3 este un nucleofil extrem de bun – conform unei măsurători, mai nucleofil decât orice amină (vezi postul: Nucleofilicitatea aminelor). Nu este greu de raționalizat de ce ar putea fi acest lucru atunci când te oprești să te gândești la asta. Cu patru perechi singuratice nucleofile limitate la un volum foarte mic, probabilitatea unei coliziuni cu un electrofil care să ducă la o reacție este mult mai mare decât în cazul unei amine cu grupări alchilice voluminoase, ca să luăm doar un exemplu.

Vă puteți gândi la N3- ca la o rachetă cu vârf de azot, slabă și rea, care își livrează sarcina utilă pe carbon rapid, eficient și fără reacții secundare semnificative.

În reacțiile SN2, halogenurile și sulfații de alchil primari și secundari sunt ușor de deplasat de N3- , rezultând azide de alchil:

Procedura obișnuită este de a folosi o sare de azidă, cum ar fi NaN3 sau KN3, cu halogenura de alchil corespunzătoare într-un solvent aprotic polar, cum ar fi acetonitrilul (CH3CN) sau dimetilsulfoxidul (DMSO).

Produsele organice de azidă sunt rezonabil de stabile, chiar dacă au un aspect puțin ciudat. Unii chiar și-au găsit utilizarea ca produse farmaceutice (de exemplu AZT, mai jos în dreapta) sau ca sonde utile pentru studierea biologiei chimice. .

Pentru scopurile noastre, cea mai utilă proprietate a azidelor organice este aceea că ele servesc ca amine „mascate”.

2. Azidele organice ca „amine mascate”

Rețineți forma de rezonanță de mai sus cu o triplă legătură azot-azot. Dacă sunt tratate cu un agent reducător, cum ar fi LiAlH4 sau chiar prin hidrogenare catalitică (Pd/C , H2) azidele organice pot fi reduse la amine primare, eliberând N2 în acest proces.

Aceasta constituie o cale foarte utilă de obținere a aminelor primare din halogenuri de alchil!

Am explorat anterior sinteza Gabriel ca o cale de obținere a aminelor primare , dar această cale este superioară deoarece azida poate fi redusă la amină în condiții blânde (de exemplu, hidrogenarea). Nu trebuie să ne facem griji în legătură cu acea scindare la temperaturi înalte a ftalimidei cu hidrazină.

Am văzut, de asemenea, că obținerea aminelor primare prin tratarea directă a halogenurilor de alchil cu NH3 adesea nu duce la obținerea produsului dorit, deoarece aminele au o tendință asemănătoare cu cea a lui Cookie-Monster de a reacționa de mai multe ori cu halogenurile de alchil: din moment ce produșii aminei tind să fie mai nucleofili decât reactanții, este greu de făcut ca aminele să se oprească la a ronțăi doar o singură halogenură de alchil.

Explozie pe rampa de lansare

Dacă N3 este o „rachetă cu vârf de azot”, așa cum am comentat mai sus, merită să ne amintim ce se întâmplă atunci când o rachetă nu este manevrată cu grijă: este în esență o bombă.

NaN3 și KN3 sunt pulberi albe care pot fi păstrate la nesfârșit la temperatura camerei și pot fi scobite la bancă fără probleme.

Dar când sunt încălzite sau supuse unui șoc – toate pariurile sunt anulate. Același lucru este valabil și în cazul expunerii acestor săruri de azidă la acid, care formează HN3, potențial exploziv.

Și NaN3 și KN3 sunt azidele frumoase! Dacă sunt amestecate cu săruri metalice de plumb, mercur, cadmiu, zinc sau argint, pot rezulta compuși azidici și mai explozivi. Aceste azide metalice sunt explozibili de contact, dintre care unele sunt atât de sensibile încât vor detona dacă cineva trage un vânt la șase metri în josul holului. Unii chimiști nebuni chiar fac aceste lucruri intenționat, dar nu vom călători nici pe departe în apropierea razei de explozie a acestui subiect pe acest blog, oricând și niciodată.

NaN3 și KN3 ar trebui să fie folosite la concentrații rezonabil de diluate, în spatele unui scut antiexplozie la scară preparatorie și, întâmplător, nu trebuie folosite niciodată cu solvent CH2Cl2, care poate rezulta în diazidometan extrem de exploziv.

Acum, există momente în care o explozie bruscă de azot gazos este utilă – și potențial salvatoare de vieți. Este posibil să vă fi petrecut deja o parte din zi în imediata apropiere a azidei de sodiu fără să vă dați seama. Acest lucru se datorează faptului că NaN3 este unul dintre câțiva propulsoare care își găsește utilizarea în airbag-uri; odată declanșată de un accelerometru, detonarea NaN3 expulzează gazul N2 la o viteză de peste 200 mph, umflând sacul în 1/25 de secundă.

Yay pentru sărurile de azidă!

via GIPHY

(Dar nu fiți tipul ăsta):

via GIPHY

Bottom line: Reacțiile SN2 între halogenuri de alchil sau sulfați cu azide sunt probabil cea mai bună cale de a sintetiza amine primare din halogenuri de alchil. Cu siguranță este mai bună decât sinteza Gabriel.

4. Substituția nucleofilică a acizilor cu săruri de azidă produce acil azide

Reacția SN2 nu este singurul tip de reacție de substituție pe care l-am explorat. Există, de asemenea, substituția nucleofilă a acizilor. Un carbonil atașat la o grupare de plecare bună (cum ar fi o clorură de acid sau o anhidridă) va suferi substituție atunci când se adaugă un nucleofil adecvat.

În prima etapă a mecanismului, nucleofilul (Nu) atacă carbonul carbonil, formând C-Nu și rupând C-O (pi). Aceasta dă naștere unui intermediar tetraedric. În a doua etapă, se reface legătura C-O pi și se rupe legătura carbon-(gruparea care pleacă), rezultând produsul de substituție nucleofilă a acilică.

Iată un exemplu de reacție de substituție nucleofilă a acilică între o clorură de acid și ionul N3 pentru a da o azidă de aciil:

5. Rearanjarea azidelor de acizi: Rearanjarea Curtius

Cea mai comună utilizare a azidelor de aciil este că, la încălzire, acestea se rearanjează pentru a da izocianați într-o reacție cunoscută sub numele de rearanjarea Curtius.

• Dacă Curtius se realizează în prezența unui alcool, cum ar fi metanolul, se formează un carbamat.
• Dacă în schimb se adaugă apă, se formează pentru scurt timp un acid carbamic instabil, care apoi pierde dioxidul de carbon pentru a da o amină primară.

De ce ar putea fi utilă această reacție? Iată o modalitate.

Există o mulțime de metode de obținere a acizilor carboxilici aromatici, dar nu atât de multe modalități grozave de formare a legăturilor C-N pe inelele aromatice. Să spunem că aveți un acid benzoic (cum ar fi acidul p-metilbenzoic), dar trebuie să formați o amină aromatică (protejată). Protocolul Curtius reprezintă o modalitate frumoasă de a forma o nouă legătură C-N pe inel fără a fi nevoie să recurgeți la nitrare + reducere.

(În acest fel, este oarecum analog cu un echivalent azotat al oxidării Baeyer-Villiger. )

Mai multe exemple de azide nucleofile: Deschiderea epoxizilor și adiția conjugată

Două alte aplicații ale ionului azidă ca nucleofil includ deschiderea epoxizilor (în ceea ce este, în esență, un proces SN2 – observați inversarea configurației) și, de asemenea, adiția conjugată asupra cetonelor alfa,beta nesaturate:

Azidele de alchil rezultate pot fi apoi reduse la amine primare folosind metodele descrise mai sus.

Note

Nota de subsol: Cicloadiții azidă-alchină, ș.a.m.d. „Click” chemistry

O aplicație interesantă și utilă a azidelor organice care nu a intrat încă în manualele de introducere în chimia organică (dar probabil că o va face în viitorul apropiat) este un proces numit tehnic „cicloadiția azidă-alchină catalizată cu cupru”, dar mai frecvent numit doar „reacția click alchină-azidă”.

Când o alchină terminală este tratată cu un catalizator de cupru în prezența unei azide organice, rezultă rapid o cicloadiție, care duce la formarea unui 1,2,3-triazol.

Nu vom intra adânc în detalii, dar această reacție de formare a inelului implică 6 electroni pi și este o verișoară a reacției Diels-Alder (nitpckerii vor observa, pe bună dreptate, că versiunea catalizată cu cupru nu este, din punct de vedere tehnic, un proces concertat, dar versiunea necatalizată este)

Reacția este notabilă din câteva motive:

• partenerii reactivi (alchena terminală și azida organică) sunt relativ inerți în absența unui catalizator în majoritatea condițiilor.
• după ce se adaugă cupru, reacția are loc extrem de rapid în condiții blânde și într-o varietate de solvenți (inclusiv în apă).
• este extrem de selectivă în aceste condiții,partenerii alchină și azidă reacționează numai unul cu celălalt, ireversibil.
• produsul, un inel triazol, este aromatic și stabil

A fost numită reacție „click” de către unul dintre inițiatorii săi, Barry Sharpless, deoarece este unul dintre lucrurile cele mai apropiate pe care le au chimiștii de o reacție care este ca și cum ar fi un „clic” lin între două blocuri de lego complementare.

Ceea ce a făcut ca această reacție să fie deosebit de utilă în ultima vreme este faptul că partenerii azidă și alchină pot fi instalați în molecule de interes biologic și pot fi „clicuiți” împreună atunci când se dorește.

De exemplu:

• Punerea unei acetilene în poziția 5′ a unui zahăr și a unei azide în poziția 3′ a fost folosită pentru a face ADN „clicat”, în care triazolul înlocuiește organofosfatul.
• Incredibil, un grup a realizat ADN „clicat”, l-a introdus în celule umane și a reușit să îl transcrie prin ARN mesager.
• AZT-ul care conține AZT (mai sus) acționează prin îngreunarea mașinăriei de transcriere. Niște oameni deștepți au găsit o modalitate de a aplica reacția de clic cu azidă-alchină la secvențierea rapidă a genomului, o tehnică cunoscută sub numele de ClickSeq.

Takata a folosit azidă de sodiu la începutul anilor 1990, apoi a trecut la tetrazol și apoi la nitrat de amoniu.

Din „Sixty Million Car Bombs: Inside Takata’s Air Bag Crisis”.

Nitratul de amoniu era la aproximativ o zecime din prețul tetrazolului, potrivit lui Upham, care a analizat, de asemenea, brevetele industriei. Dar nitratul de amoniu avea un defect critic care, spune el, i-a determinat pe ceilalți producători de airbaguri să renunțe la el: Nitratul de amoniu are cinci faze de densitate variabilă, ceea ce îl face greu de menținut stabil în timp. Un propulsor fabricat cu nitrat de amoniu se umfla și se micșora odată cu schimbările de temperatură, iar în cele din urmă tableta se descompunea în pulbere. Apa și umiditatea ar accelera acest proces. Pulberea arde mai repede decât o pastilă, astfel încât un airbag al cărui propulsor s-ar fi sfărâmat ar fi probabil să se desfășoare prea agresiv. Explozia controlată ar fi doar o explozie. „Toată lumea a mers pe un anumit drum, și doar Takata a mers pe un alt drum”, spune Jochen Siebert, care a urmărit industria airbagurilor încă din anii 1990 și care este acum director general al JSC Automotive Consulting. „Dacă citiți documentele de conferință de atunci, puteți vedea de fapt că oamenii au spus: ‘Nu, nu ar trebui. Este periculos’. „

Srapnelul provenit de la airbagurile defecte a ucis 13 oameni din întreaga lume și a rănit peste 100.

La 25 iunie 2017, confruntându-se cu datorii de peste 11 miliarde de dolari, Takata a intrat în faliment.

Sinteza aminei primare „Do’s and Don’ts” :

(Avansat) Referințe și lecturi suplimentare

Azidele sunt utile în sinteza organică, iar un rezumat al chimiei azidelor este prezentat în referințele de mai jos.

1. Reactivitatea nucleofilică a ionului azidă în diverși solvenți
   Thanh Binh Phan, Herbert Mayr
   Phys. Org. Chem. 2006, 19 (11), 706-713
   DOI: 10.1002/poc.1063
   Prof. Herbert Mayr (LMU, München, Germania) și-a petrecut cariera contribuind la chimia organică fizică fundamentală prin cuantificarea electrofilicității și a nucleofilicității și prin dezvoltarea de scări pentru compararea reactivității diferitelor nucleofile și electrofile.
2. Deplasările SN2 la brosilații de 2-norbornil
   Klaus Banert și Wolfgang Kirmse
   Journal of the American Chemical Society 1982, 104 (13), 3766-3767
   DOI: 1021/ja00377a057
3. An Improved Synthesis of Azidothymidine
   I. Balagopala, A. P. Ollapally, & H. J. Lee
   Nucleoside, Nucleotides & Nucleic Acids 1996, 4, 899-906
   DOI: 10.1080/07328319608002136
   Azidele pot fi folosite ca nucleofile în reacții SN2. Ref. #3 arată utilizarea ionului azidă în sinteza AZT (azidotimidină). Transformarea lui 1 în 5 prin intermediul lui 3 în ref. #3 folosește reacția Mitsunobu, care permite deplasarea unei grupări -OH cu un nucleofil cu inversare de configurație.
4. Reducerea azidelor organice la amine primare cu hidrură de litiu și aluminiu
   H. Boyer
   Journal of the American Chemical Society 1951, 73 (12), 5865-5866
   DOI: 10.1021/ja01156a507
   Reducerea azidelor organice la amine primare este o metodă convenabilă pentru sinteza aminelor primare, care altfel sunt greu de sintetizat selectiv prin metode standard.
5. Sensibilitatea explozivă a azidelor metalice la impact
   P. G. Fox
   J. Solid State Chem. 1970, 2 (4), 491-502
   DOI: 10.1016/0022-4596(70)90043-5
   An investigation of the shock sensitivity of NaN3, TlN3, and Pb(N3)2.
6. The Curtius Reaction
   Smith, P. A. S. React. 1946, 3, 336
   DOI: 10.1002/0471264180.or003.09
   O trecere în revistă veche dar cuprinzătoare a reacției Curtius, care include istoricul descoperirii acestei rearanjări, domeniul de aplicare a substratului, limitări, comparație cu alte reacții similare și proceduri experimentale.
7. Metode și reacții de sinteză. 121. Prepararea catalizată cu iodură de zinc a azidelor de aroil din cloruri de aroil și azidă de trimetilsililil
   K. Surya Prakash, Pradeep S. Iyer, Massoud Arvanaghi și George A. Olah
   The Journal of Organic Chemistry 1983 48 (19), 3358-3359
   DOI: 10.1021/jo00167a051b
   O procedură convenabilă pentru prepararea azidelor de aril aromatice de la Prof. George A. Olah, laureat al Premiului Nobel. Acestea pot fi apoi folosite pentru rearanjamente Curtius.

Deschiderea epoxidică și adiția conjugată:

1. CICLOHEXEN IMINE (7-AZA-BICICLOHEPTAN)
   Iain D. G. Watson, Nicholas Afagh și Andrei K. Yudin
   Org. Synth. 2010, 87, 161-169
   DOI: 10.15227/orgsyn.087.0161
   Aceasta este o procedură deosebit de utilă, deoarece este o reacție Staudinger pentru conversia epoxizilor în NH-aziridine (analogul de azot al epoxizilor). Sinteza poate fi complicată, dar aici au fost furnizate multe detalii pentru ca aceasta să poată fi reprodusă, ca și potrivire a unei proceduri din Organic Syntheses.
2. Adiția catalizată cu amine a ionului azidă la compuși carbonilici α,β-insaturați
   David J. Guerin, Thomas E. Horstmann și Scott J. Miller
   Organic Letters 1999, 1 (7), 1107-1109
   DOI: 10.1021/ol9909076
   Această lucrare este interesantă deoarece reprezintă o formă timpurie de organocataliză și probabil procedează printr-un intermediar de tip imină sau ion iminiu. Din păcate, termenul nu este folosit nicăieri în lucrare – acești autori ar fi putut să-i ia fața profesorului MacMillan!
3. Click Chemistry: Diverse funcții chimice din câteva reacții bune
   Hartmuth C. Kolb Dr. M. G. Finn Prof. K. Barry Sharpless Prof.
   Angew Chem. Int. Ed. 2001, 40 (11), 2004-2021
   DOI: 10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5
   Cicloadodarea catalizată cu Cu a azidelor cu alchinele a fost supranumită reacția „click” de către laureatul Premiului Nobel prof. K. Barry Sharpless (The Scripps Research Institute, La Jolla, California) datorită simplității sale, randamentelor ridicate, cineticii rapide și compatibilității cu o gamă largă de condiții și substraturi. Reacțiile fără Cu sunt, de asemenea, posibile dacă se folosesc alchine tensionate (de exemplu, ciclooctine).