Ejiofor și-a făcut debutul în cinematografie în filmul de televiziune Deadly Voyage (1996). El a continuat să devină actor de teatru la Londra. În filmul Amistad al lui Steven Spielberg, i-a oferit sprijin lui Djimon Hounsou, Cinque, în rolul interpretului Ensign James Covey. În 1999, a apărut în filmul britanic G:MT – Greenwich Mean Time. În 2000, a jucat în Blue/Orange la Royal National Theatre (scena Cottesloe), iar mai târziu la Duchess Theatre. În același an, interpretarea sa în rolul lui Romeo din Romeo și Julieta de William Shakespeare a fost nominalizată pentru premiul Ian Charleson. Ejiofor a primit premiul Jack Tinker pentru cel mai promițător debutant în cadrul Critics’ Circle Theatre Awards în 2000. Pentru interpretarea sa din Blue/Orange, Ejiofor a primit premiul London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer în 2000 și o nominalizare la premiul Laurence Olivier pentru cel mai bun actor în rol secundar în 2001.
Ejiofor a avut primul său rol principal în film interpretându-l pe Nicky Burkett în filmul lui Jeremy Cameron It Was an Accident (2000). În 2002, a jucat în Dirty Pretty Things, pentru care a câștigat un premiu British Independent Film Award pentru cel mai bun actor. În anul următor, a făcut parte din distribuția de ansamblu a filmului Love Actually, a jucat într-o adaptare BBC a operei lui Chaucer The Knight’s Tale și a jucat, de asemenea, în serialul BBC Trust. Tot în 2003, a jucat rolul principal al lui Augustus în producția radiofonică a dramei poetice „The Darker Face of the Earth” a Ritei Dove, care a avut premiera la BBC World Service pe 23 august a aceluiași an, marcând Ziua internațională de comemorare a comerțului cu sclavi și a abolirii acestuia. A jucat alături de Hilary Swank în „Red Dust” (2004), interpretându-l pe politicianul fictiv Alex Mpondo din Africa de Sud post-apartheid.
A jucat rolul central al prințului Alamayou în piesa radiofonică I Was a Stranger a lui Peter Spafford, difuzată pe BBC Radio 4 la 17 mai 2004, și l-a interpretat pe zeul Dionysus, alături de Cadmus al lui Paul Scofield și Agave al Dianei Rigg, în piesa lui Andrew Rissik, Dionysus, bazată pe Bacantele lui Euripide, difuzată tot de BBC. De asemenea, a fost aclamat pentru interpretarea antagonistului complex The Operative din filmul Serenity (2005). Ejiofor a jucat rolul unui revoluționar în filmul Children of Men (2006). Prestația sa de cântăreț și actor în Kinky Boots a primit o nominalizare la Globul de Aur și la British Independent Film Award. De asemenea, a fost nominalizat pentru premiul BAFTA Orange Rising Star Award în 2006, care recunoaște talentele emergente din cinematografia britanică. Interpretarea lui Ejiofor în Tsunami: The Aftermath a primit o nominalizare la Premiul Globul de Aur pentru cel mai bun actor – miniserie sau film de televiziune în 2007.
În 2007, Ejiofor a jucat alături de Don Cheadle în Talk to Me, un film bazat pe povestea adevărată a lui Ralph „Petey” Greene (interpretat de Cheadle), o personalitate radiofonică afro-americană din anii 1960 și 1970. A jucat pe scenă în „Pescărușul” la Royal Court Theatre între 18 ianuarie și 17 martie 2007, apoi, mai târziu în același an, și-a reluat rolul Othello la Donmar Warehouse, alături de Kelly Reilly în rolul Desdemonei și Ewan McGregor în rolul lui Iago. Producția a primit recenzii favorabile, cu aprecieri deosebit de puternice la adresa lui Ejiofor. „Chiwetel Ejiofor realizează una dintre cele mai memorabile interpretări ale lui Othello din ultimii ani”. El a primit premiul Laurence Olivier pentru cel mai bun actor pentru interpretarea sa. De asemenea, a fost narator al filmului de televiziune BBC Partition: The Day India Burned (2007), care s-a bazat pe Partition of India. A jucat rolul lui Mike Terry în filmul cult Redbelt (2008), care a primit recenzii favorabile.
Ejiofor a fost numit Ofițer al Ordinului Imperiului Britanic (OBE) în 2008 în cadrul onorurilor aniversare. În același an, și-a făcut debutul ca regizor în scurtmetrajul Slapper, pe care l-a și scris, bazat pe o idee a editorului/regizorului Yusuf Pirhasan. Ejiofor a apărut alături de John Cusack în filmul 2012 (2009). Filmul a ajuns să aibă încasări de peste 700 de milioane de dolari, aflându-se pe lista filmelor cu cele mai mari încasări din toate timpurile și ocupând locul 5 în topul celor mai bune filme din 2009. A jucat rolul ofițerului CIA Darryl Peabody în Salt (2010) și rolul principal al creatorului de trupe Louis Lester, nominalizat la Globul de Aur, în serialul dramatic Dancing on the Edge (2013) de pe BBC Two, care a fost difuzat pe Starz în Statele Unite.
În 2013, Ejiofor a preluat rolul lui Solomon Northup în 12 Years a Slave. Filmul s-a bazat pe memoriile lui Northup, editate în 1968 de istoricii Sue Eakin și Joseph Logsdon, despre experiența lui Northup ca om de culoare liber în New York, care a fost răpit în 1841 și vândut ca sclav în Louisiana. În legătură cu distribuția, regizorul Steve McQueen a declarat:
Chiwetel Ejiofor a fost întotdeauna pe cale să fie Solomon Northup pentru mine. Căutam pe cineva care să aibă acea gingășie, acel tip de umanitate. Știind că umanitatea urma să fie pusă la încercare în anumite constrângeri și circumstanțe, aveam nevoie de o persoană care să poată păstra cu adevărat această umanitate, chiar și în perioade de încercări extraordinare și în situații extraordinare în care aceasta va fi testată la limita absolută. El a fost singura persoană.
La Festivalul Internațional de Film de la Toronto, Ejiofor a declarat că a ezitat pentru scurt timp în privința interpretării lui Northup. „Aștepți toată viața să îți intre pe ușă un scenariu grozav. Îți hărțuiești agentul și toate astea, iar apoi vine, îl citești și prima reacție te surprinde. Prima ta reacție fiind: „Pot să fac asta?””. A acceptat rolul aproximativ 24 de ore mai târziu. Ca parte a pregătirii sale, Ejiofor a învățat să cânte la vioară, a colecționat povești despre sclavi, a păstrat o coafură de sclav și s-a angajat în unele dintre muncile fizice pe care le făcea Northup, cum ar fi culesul bumbacului. Întrucât nu mai lucrase înainte cu McQueen, Ejiofor a observat, de asemenea, dinamica de lucru dintre regizor și coprotagonistul Michael Fassbender, care a lucrat cu McQueen la Hunger (2008) și Shame (2011). În ceea ce privește interpretarea lui Northup, Ejiofor a simțit o responsabilitate, nefiind american, de a transmite povestea lui Solomon Northup cât mai actuală, adăugând: „Am fost foarte recunoscător să arăt filmul urmașilor săi și să îi văd că sunt atât de mândri de el.”
12 Years a Slave (12 ani de sclavie) a fost aclamat pe scară largă, mulți critici citând interpretarea lui Ejiofor și declarându-l aproape sigur nominalizat la Premiul Oscar pentru cel mai bun actor. De la Owen Gleiberman de la Entertainment Weekly: „Performanța extraordinară a lui Chiwetel Ejiofor este cea care ține filmul laolaltă și care ne permite să îl privim fără să clipim. El îl interpretează pe Solomon cu o forță interioară puternică, dar nu înmoaie niciodată coșmarul tăcut care este existența zilnică a lui Solomon.” De la Christopher Orr de la The Atlantic: „Ejiofor a oferit performanțe notabile în trecut (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), dar acesta este de departe cel mai esențial rol al său de până acum. Stoic, vigilent, compromițându-se doar atât cât să rămână în viață, el este punctul de liniște și decență în jurul căruia se învârt nebuniile filmului.” În recenzia sa din The Hollywood Reporter, Todd McCarthy a scris: „Ejiofor este grozav într-un personaj solicitant care este pus la grea încercare din punct de vedere fizic, mental și emoțional.” La 16 ianuarie 2014, Ejiofor a fost nominalizat oficial la categoria Cel mai bun actor pentru cea de-a 86-a ediție a Premiilor Oscar, care va avea loc pe 2 martie.
În septembrie 2013, Ejiofor era programat să îl interpreteze pe Patrice Lumumba într-o adaptare cinematografică a operei lui Aimé Césaire A Season in the Congo, un rol în care jucase pe scenă la Young Vic. Joe Wright, care a regizat piesa de teatru, urma să regizeze și filmul.
În 2014, Ejiofor a jucat în filmul nigerian Half of a Yellow Sun alături de Thandie Newton.
În iunie 2014 a fost anunțat că Ejiofor va juca rolul traficantului de droguri din viața reală Thomas McFadden în filmul bazat pe cartea Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail (O poveste adevărată despre prietenie, cocaină și cea mai ciudată închisoare din America de Sud), scrisă de McFadden și de jurnalistul australian Rusty Young. În 2016, Ejiofor a jucat alături de prietenul său, Benedict Cumberbatch și l-a interpretat pe Baron Mordo în filmul Marvel Doctor Strange. În același an, a fost anunțat că îl va interpreta pe Peter în viitorul film Mary Magdalene, scris de Helen Edmundson și regizat de Garth Davis. la 1 noiembrie 2017, a fost ales oficial pentru rolul lui Scar pentru remake-ul animat pe calculator, The Lion King (2019), regizat de Jon Favreau. Interpretat de Jeremy Irons în filmul de animație din 1994, Ejiofor l-a descris pe Scar ca fiind mai „posedat psihologic” și mai „brutalizat” decât în original. Ejiofor a declarat: „mai ales în cazul lui Scar, fie că este vorba de o calitate vocală care permite o anumită încredere sau o anumită agresivitate, să știi întotdeauna că la final joci pe cineva care are capacitatea de a da totul peste cap într-o fracțiune de secundă cu acte de violență revoltătoare – asta poate schimba complet temperatura unei scene.” El a mai spus că ” relația este complet distrusă și brutalizată de modul de gândire al lui Scar. El este posedat de această boală a propriului ego și a propriei dorințe”. Favreau a spus despre distribuirea lui Ejiofor: ” este pur și simplu un actor fantastic, care ne aduce un pic din cadența din mijlocul Atlanticului și o nouă abordare a personajului. El aduce acel sentiment de răufăcător shakespearian datorită trecutului său de actor. Este minunat când ai pe cineva atât de experimentat și experimentat ca Chiwetel; pur și simplu dă o viață atât de minunată acestui personaj.” Ejiofor a povestit în 2019 filmul documentar The Elephant Queen.
În 2019, Ejiofor și-a făcut debutul în regia de lungmetraj cu The Boy Who Harnessed the Wind, adaptare după memoriile cu același nume ale lui William Kamkwamba, despre un băiat care a construit o pompă de apă acționată de vânt în Malawi.
.
