Condemned 2: Bloodshot are loc la 11 luni după evenimentele din primul Condemned. Fenomenul misterios care provoacă violență nebună și psihoză în masă în rândul populației fără adăpost din Metro City nu a făcut decât să se înrăutățească, revolte masive izbucnind în tot orașul. Protagonistul Ethan Thomas, după ce a demisionat din Unitatea de crime în serie a FBI-ului în urma evenimentelor din ancheta Serial Killer X, a fost prins într-o spirală descendentă și acum se află fără adăpost, violent și alcoolic. El încă suferă de viziuni paranormale, iar alcoolismul său se manifestă chiar și sub forma unui alter-ego antagonist care îl tachinează în timpul halucinațiilor sale.
La ordinele directorului Farrell, Ethan este recrutat din nou în SCU pentru a investiga uciderea fostului său mentor Malcolm Vanhorn. El este ajutat de vechea sa parteneră Rosa și comandat de ostilul și antagonistul agent Dorland, comandantul tactic al SCU. Pe parcursul investigației lui Ethan, acesta descoperă că inamicul său, Serial Killer X, este încă în viață, fiind îngrijit de unchiul său Malcolm Vanhorn după ce a fost împușcat în cap la sfârșitul primului Condemned. Serial Killer X l-a ucis pe Malcolm Vanhorn, precum și pe primarul orașului Metro City, Rachel Mars, și în cele din urmă îl răpește pe directorul Farrell.
Ethan și Rosa descoperă, de asemenea, că sursa tuturor problemelor din oraș este o organizație secretă cunoscută sub numele de „Oro”, cultul la care se face aluzie în primul Condemned, ai cărui membri folosesc implanturi metalice dureroase pentru a dezvolta puteri sonice care le permit să influențeze și să controleze restul omenirii. Rosa teoretizează că ei sunt sursa tuturor crimelor, războaielor și urii umanității.
Serial Killer X, după ce a aflat despre Oro, vrea acum să exploateze abilitatea lor sonică, iar în prezent ucide și disecă membrii Oro pentru a obține această abilitate. Oro sunt mult mai puternici decât se credea anterior; printre membrii lor se numără mulți membri de rang înalt ai societății, inclusiv primarul Mars, directorul Farrell și agentul Dorland. Oro controlează, de asemenea, SCU, iar Dorland și echipele sale tactice încearcă să-l ucidă pe Ethan atunci când acesta le descoperă secretul. Ethan ripostează cu ajutorul lui Rosa și al agentului SCU Pierce LeRue, și chiar al lui Serial Killer X, care îl salvează pe Ethan de la SCU, numindu-l „o investiție de viitor”.
Malcolm Vanhorn, care și-a petrecut viața luptând împotriva Oro, îi lasă lui Ethan un mesaj înregistrat video care dezvăluie adevărul final; părinții lui Ethan au fost membri Oro care au dezertat din organizație și au fost uciși pentru asta. Ethan însuși este „Remediul”, o ființă profetizată de mult timp care posedă corzi vocale „perfect evoluate”, capabile să genereze puterea sonică a Oro fără implanturile metalice pe care le folosesc aceștia. Capacitatea lui Ethan este mai puternică decât a Oros, fiind capabil să distrugă carnea și oasele. Remediul este destinat să fie „vocea care se opune celei a lui Oro”. Ca urmare, agentul Dorland și Oro îl vor mort pe Ethan. Directorul Farrell, care face parte dintr-o facțiune scindată a Oro care vrea să-l recruteze mai degrabă decât să-l distrugă pe Ethan, își sacrifică viața pentru a debloca puterile sonice ale lui Ethan, după ce cei doi sunt încolțiți de agentul Dorland.
Ethan se îndreaptă spre Peninsula, o masă de pământ artificială unde Oro au o bază secretă de unde monitorizează și controlează întregul oraș. Folosindu-și noile puteri sonice descoperite, Ethan îi învinge pe membrii Oro, distruge mașinăria Oro care le permite să controleze orașul, apoi se luptă cu Dorland într-un duel sonic în interiorul Peninsulei care se prăbușește. Învins, Dorland îl informează pe Ethan că motivele Oro sunt: „Să creeze ostilitate, dorința neclintită de a lupta. Pentru a deveni, fără să știe,… protectorii noștri”. Ethan întreabă împotriva a ce se protejează, fără să primească niciun răspuns. Ethan concluzionează apoi că Dorland nu știe nici el, că nu este altceva decât o marionetă, iar fostul comandant este aruncat la moarte. Ethan fuge cu un elicopter împreună cu Rosa și LeRue, refuzând oferta lui LeRue de a bea ceva și adormind. Între timp, președintele Statelor Unite suferă un aparent atac de cord după ce primește mesajul „Remediul este printre noi!”, sugerând că președintele a fost un membru al Oro. în cele din urmă, Serial Killer X este arătat primind implanturi metalice Oro în gură, similare ca aspect cu Oro Dark Primary, „șeful final” membru Oro cu care Ethan s-a luptat și pe care l-a ucis la sfârșitul primului Condemned.
.
