După două scurtmetraje de schițe și două scurtmetraje de artă (Stereo alb-negru și Crimes of the Future color), Cronenberg a intrat în parteneriat cu Ivan Reitman. Guvernul canadian a oferit finanțare pentru filmele sale pe parcursul anilor 1970. În această perioadă, s-a concentrat pe filmele sale caracteristice „body horror”, cum ar fi Shivers și Rabid, dintre care cel din urmă i-a oferit actriței pornografice Marilyn Chambers o lucrare într-un gen diferit, deși prima alegere a lui Cronenberg pentru acest rol fusese o Sissy Spacek, pe atunci puțin cunoscută. Rabid a fost o descoperire pentru distribuitorii internaționali, iar următoarele două filme horror ale sale, The Brood și Scanners, au obținut un sprijin mai puternic. Totuși, chiar și în această etapă, Cronenberg a dat dovadă de varietate, realizând Fast Company între The Brood și Rabid, un proiect care reflecta interesul său pentru cursele de mașini și bandele de bicicliști.
Cronenberg i-a citat pe William S. Burroughs și Vladimir Nabokov ca influențe. Poate cel mai bun exemplu de film care se află la granița dintre lucrările sale de haos personal și confuzie psihologică este „adaptarea” lui Cronenberg din 1991 a filmului Naked Lunch (1959), cea mai controversată carte a eroului său literar William S. Burroughs. Romanul a fost considerat „nefilmabil”, iar Cronenberg a recunoscut că o traducere directă în film „ar costa 400 de milioane de dolari și ar fi interzisă în toate țările din lume”. În schimb – la fel ca în filmul său anterior, Videodrom – a estompat în mod constant limitele dintre ceea ce părea a fi realitate și ceea ce părea a fi halucinații provocate de dependența de droguri a personajului principal. Unele dintre „momentele” cărții (precum și incidentele care se bazează în mod vag pe viața lui Burroughs) sunt prezentate în acest mod în cadrul filmului. Cronenberg a declarat că, în timp ce scria scenariul pentru Naked Lunch (1991), a simțit un moment de sinergie cu stilul de scriere al lui Burroughs. A simțit că legătura dintre stilul său de scenarist și stilul de proză al lui Burroughs era atât de puternică, încât a remarcat în glumă că, în cazul în care Burroughs se va stinge din viață, „îi voi scrie următoarea carte.”
Cronenberg a declarat că filmele sale ar trebui văzute „din punctul de vedere al bolii” și că, în Shivers, de exemplu, se identifică cu personajele după ce acestea au fost infectate de paraziții anarhici. Boala și dezastrul, în opera lui Cronenberg, sunt mai puțin probleme care trebuie depășite, cât agenți de transformare personală. Despre transformările personajelor sale, Cronenberg spunea: „Dar, din cauza necesității noastre de a ne impune propria structură de percepție asupra lucrurilor, ne privim pe noi înșine ca fiind relativ stabili. Dar, de fapt, când mă uit la o persoană, văd acest maelstrom de haos organic, chimic și electronic; volatilitate și instabilitate, strălucire; și capacitatea de a se schimba, de a se transforma și de a se transmuta”. În mod similar, în Crash (1996), persoanele care au fost rănite în accidente de mașină încearcă să privească încercarea lor ca pe „un eveniment mai degrabă fertilizator decât distructiv”. În 2005, Cronenberg nu a fost de acord în mod public cu alegerea de către Paul Haggis a aceluiași nume pentru filmul Crash (2004) al acestuia din urmă, premiat cu Oscar, susținând că a fost „foarte lipsit de respect” față de „importantul și seminalul” J.G. Ballard, pe care s-a bazat filmul lui Cronenberg.
În afară de The Dead Zone (1983) și The Fly (1986), Cronenberg nu a lucrat, în general, în lumea cinematografiei cu buget mare, mainstream de la Hollywood, deși a avut ocazional rateuri la limită. La un moment dat, a fost luat în considerare de George Lucas ca posibil regizor pentru „Return of the Jedi” (1983), dar a fost refuzat. Cronenberg a lucrat, de asemenea, timp de aproape un an la o versiune a filmului Total Recall (1990), dar a avut „neînțelegeri creative” cu producătorii Dino De Laurentiis și Ronald Shusett; o versiune diferită a filmului a fost realizată în cele din urmă de Paul Verhoeven. Un fan al lui Philip K. Dick, autorul cărții „We Can Remember it For You Wholesale”, nuvela pe care s-a bazat filmul, Cronenberg a povestit în biografia/recapitulare a operei sale din 1992, Cronenberg on Cronenberg, că nemulțumirea sa față de ceea ce și-a imaginat să fie filmul și ceea ce a ajuns să fie l-a durut atât de tare încât, pentru o vreme, a suferit o migrenă doar gândindu-se la el, ca și cum un ac i-ar fi străpuns ochiul.
La sfârșitul anilor 1990, Cronenberg a fost anunțat ca regizor al unei continuări a unui alt film al lui Verhoeven, Basic Instinct (1992), dar și acesta a picat. Thrillerul său A History of Violence (2005) este unul dintre cele mai bugetate și mai accesibile filme ale sale de până acum. A declarat că decizia de a-l regiza a fost influențată de faptul că a fost nevoit să își amâne o parte din salariu pentru filmul cu buget redus Spider (2002), dar a fost unul dintre filmele sale cele mai apreciate de critică de până acum, alături de Eastern Promises (2007), un film despre lupta unui om pentru a obține puterea în Mafia rusă.
Cronenberg a colaborat cu compozitorul Howard Shore la toate filmele sale de la The Brood (1979) încoace, (a se vedea Lista colaborărilor remarcabile dintre regizori și compozitori), cu excepția filmului The Dead Zone (1983), a cărui coloană sonoră a fost realizată de Michael Kamen. Alți colaboratori obișnuiți sunt actorul Robert Silverman, directorul artistic Carol Spier (de asemenea, sora sa), editorul de sunet Bryan Day, editorul de film Ronald Sanders, sora sa, designerul de costume Denise Cronenberg și, din 1979 până în 1988, directorul de imagine Mark Irwin. În 2008, Cronenberg a regizat prima operă a lui Howard Shore, The Fly.
De la Dead Ringers (1988), Cronenberg a lucrat cu directorul de imagine Peter Suschitzky la fiecare dintre filmele sale (vezi Lista colaborărilor dintre regizorul de film și directorul de imagine). Suschitzky a fost directorul de imagine pentru The Empire Strikes Back (1980), iar Cronenberg a remarcat că munca lui Suschitzky în acel film „a fost singurul dintre acele filme care chiar arăta bine”, ceea ce a fost un factor motivant pentru a lucra cu el la Dead Ringers.
Deși Cronenberg a lucrat cu o serie de vedete de la Hollywood, el rămâne un cineast canadian convins, aproape toate filmele sale (inclusiv vehiculele majore de studio The Dead Zone și The Fly) fiind filmate în provincia sa natală, Ontario. Printre excepțiile notabile se numără M. Butterfly (1993), filmat în cea mai mare parte în China, Spider și Eastern Promises (2007), ambele filmate în principal în Anglia, și A Dangerous Method (2011), care a fost filmat în Germania și Austria. Rabid și Shivers au fost filmate în Montreal și în împrejurimi. Cele mai multe dintre filmele sale au fost finanțate, cel puțin parțial, de Telefilm Canada, iar Cronenberg, un susținător vocal al proiectelor cinematografice susținute de guvern, a declarat: „Fiecare țară trebuie să aibă un cinematograf național în fața Hollywood-ului”.
Cronenberg a apărut, de asemenea, ca actor în filmele altor regizori. Cele mai multe dintre rolurile sale sunt apariții cameo, ca în filmele Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) și Jason X (2002) și în serialul de televiziune Alias, dar, ocazional, a jucat roluri importante, ca în Nightbreed (1990) și Last Night (1998). Nu a avut roluri importante în niciunul dintre filmele sale, dar a avut o scurtă apariție ca ginecolog în The Fly; de asemenea, poate fi zărit printre hoardele înnebunite după sex din Shivers; poate fi auzit ca un însoțitor de mașină nevăzut în Crash; mâinile sale pot fi zărite în eXistenZ (1999); și a apărut ca dublură a lui James Woods în Videodrome pentru cadrele în care personajul lui Woods purta o cască care îi acoperea capul.
În 2008, Cronenberg a realizat două proiecte extra-cinematografice: expoziția Chromosomes la Rome Film Fest și opera The Fly la LaOpera din Los Angeles și la Theatre Châtelet din Paris. În iulie 2010, Cronenberg a finalizat producția filmului A Dangerous Method (2011), o adaptare a piesei de teatru The Talking Cure de Christopher Hampton, în care joacă Keira Knightley, Michael Fassbender și colaboratorul său frecvent Viggo Mortensen. Filmul a fost produs de producătorul independent britanic Jeremy Thomas.
În 2012, filmul său Cosmopolis a concurat pentru Palme d’Or la Festivalul de Film de la Cannes 2012.
În ediția din octombrie 2011 a revistei Rue Morgue, Cronenberg a declarat că a scris o piesă de însoțire pentru remake-ul său din 1986, The Fly, pe care ar dori să o regizeze dacă i s-ar oferi ocazia. El a declarat că nu este o continuare tradițională, ci mai degrabă o „poveste paralelă”.
Pentru o vreme a părut că, așa cum a declarat producătorul Eastern Promises, Paul Webster, pentru Screen International, se lucrează la o continuare care ar reuni echipa cheie formată din Cronenberg, Steven Knight și Viggo Mortensen. Filmul ar urma să fie realizat de noua companie de producție a lui Webster, Shoebox Films, în colaborare cu Focus Features, și să fie filmat la începutul anului 2013. Cu toate acestea, în 2012, Cronenberg a comentat că sequel-ul Eastern Promises a eșuat din cauza unui dezacord bugetar cu Focus Features.
Filmarile pentru următorul film al lui Cronenberg, o dramă satirică intitulată Maps to the Stars (2014) – cu Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack și Robert Pattinson – au început pe 8 iulie 2013 în Toronto, Ontario și Los Angeles. Aceasta a fost prima dată când Cronenberg a filmat în Statele Unite.
La 26 iunie 2014, scurtmetrajul lui Cronenberg The Nest a fost publicat pe YouTube. Filmul a fost comandat pentru „David Cronenberg – The Exhibition” la EYE Film Institute din Amsterdam și a fost disponibil pe YouTube pe durata expoziției, până la 14 septembrie 2014. Tot în 2014, Cronenberg a publicat primul său roman, Consumed.
Într-un interviu din mai 2016, Viggo Mortensen a dezvăluit că Cronenberg se gândește să se retragă din cauza dificultăților de finanțare a proiectelor sale de film.
.
