În 1905, episcopul de Detroit, John Foley, a autorizat înființarea unei parohii, numită Preasfântul Sacrament, pentru a servi comunitatea catolică din zonele rezidențiale nou dezvoltate Woodward Avenue-Boston Boulevard. Prima slujbă a parohiei a avut loc într-o veche fabrică de încălțăminte în august 1905. Afectată inițial de probleme financiare, construcția bisericii a început în 1913, avându-l ca arhitect pe Henry A. Walsh.
Exteriorul bisericii a fost finalizat în 1915, mai puțin cele două turle gemene de pe fațada Woodward. Lucrările la interior au întârziat din cauza lipsei de fonduri. Părintele John Connolly, pastorul fondator, a ținut prima slujbă pe 13 august 1916, în clădirea goală care era încă în construcție. Interiorul a fost terminat în 1930, cu sfințirea interiorului de Ziua Recunoștinței din acel an.
La 22 mai 1937, Dieceza de Detroit a fost ridicată la rangul de Arhiepiscopie și Most Blessed Sacrament a fost aleasă pentru a fi biserica catedrală, înlocuind St. Patrick, care a servit drept catedrală din 1877. Finanțele au fost mai sigure după sfârșitul celui de-al Doilea Război Mondial și George Diehl a fost ales ca succesor al lui Walsh pentru a termina exteriorul bisericii. Odată cu finalizarea exteriorului, sfințirea bisericii catedralei a avut loc la 17 noiembrie 1951. La sfârșitul secolului al XX-lea, Catedrala avea nevoie de modernizare și au fost întocmite planuri pentru o renovare totală a interiorului, sub îndrumarea lui Gunnar Birkerts. La 25 martie 2003, Arhiepiscopia din Detroit a sărbătorit rededicația catedralei.
Catedrala este construită în stil gotic normand și este realizată din gresie de Ohio cu accente de calcar de Indiana. Cele 22 de ferestre mari din sticlă colorată, în stil medieval, au fost proiectate de Willet Studios din Philadelphia. Sculptorul Corrado Parducci a realizat o mare parte din statuile care împodobesc sanctuarul. Catedrala găzduiește două orgi cu tuburi; originalul Casavant Frere reconstruit și actualizat, cu peste 3.500 de tuburi, și o orgă Austin cu 1.745 de tuburi.
.
