REVISTA ARTICOLULUI
Fibroza chistică la adulți: aspecte diagnostice și terapeutice*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Profesor adjunct în cadrul Departamentului de Medicină Internă la Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Facultatea de Medicină a Universității Federale din Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazilia
IIAprofesor adjunct în cadrul Departamentului de pediatrie și îngrijire a copilului la Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Școala de Medicină a Universității Federale din Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazilia
Correspondență pentru
ABSTRACT
Considerată cândva o boală a copilăriei, fibroza chistică este acum și o boală a adulților. Creșterea longevității a dus la îmbătrânirea populației cu fibroză chistică. Problemele medicale consecutive legate de vârstă în rândul adulților cu fibroză chistică au dus la creșterea nevoilor de îngrijire medicală. Aceste nevoi sunt satisfăcute de un număr tot mai mare de pneumologi nepediatri și de alți specialiști nepediatri. Obiectivul acestei analize a fost de a rezuma cunoștințele actuale despre diagnosticul și tratamentul în fibroza chistică la adulți. În majoritatea cazurilor, diagnosticul este sugerat de manifestările bolii sinopulmonare cronice și de insuficiența pancreatică exocrină. Diagnosticul este confirmat de un rezultat pozitiv la testul sudorii. Cu toate acestea, pacienții adulți pot prezenta insuficiență pancreatică și trăsături clinice atipice, uneori în combinație cu rezultate normale sau la limită la testul sudorii. În astfel de cazuri, identificarea mutațiilor fibrozei chistice și măsurarea diferenței de potențial nazal pot avea utilitate diagnostică. Abordarea terapeutică standard a bolii pulmonare include utilizarea antibioticelor, eliberarea căilor respiratorii, exerciții fizice, mucolitice, bronhodilatatoare, oxigenoterapie, agenți antiinflamatori și suport nutrițional. Aplicarea adecvată a acestor terapii are ca rezultat supraviețuirea majorității pacienților cu fibroză chistică până la vârsta adultă, cu o calitate acceptabilă a vieții.
Cuvintele cheie: Fibroză chistică; Diagnostic; Terapie; Mucoviscidoză.
Introducere
Fibroza chistică (FC) este o boală genetică cu moștenire autosomal recesivă. Este cauzată de mutații la nivelul unei gene situate pe brațul lung al cromozomului 7.(1) Această genă este responsabilă de codificarea unei proteine de 1480 de aminoacizi cunoscută sub numele de proteina Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR).(2,3) Proteina CFTR constituie un canal de clorură în membrana apicală a celulelor epiteliale exocrine, reglând și participând la transportul electroliților prin membranele celulare.(4) Expresia clinică a bolii este destul de variată. În general, FC se prezintă ca o afectare multisistemică, caracterizată printr-o pierdere progresivă a funcției pulmonare, insuficiență pancreatică exocrină, afecțiuni hepatice, tulburări de motilitate intestinală, infertilitate masculină (azoospermie obstructivă) și concentrații ridicate de electroliți din sudoare(5,6)
Până acum mai puțin de 70 de ani, boala, descrisă de Andersen în 1938 ca „fibroză chistică a pancreasului”(7), era aproape întotdeauna fatală în primul an de viață. De-a lungul anilor, progresele în cunoașterea fiziopatologiei și a tratamentului FC au crescut supraviețuirea acestor pacienți. În Statele Unite, media de supraviețuire este în prezent de 36,5 ani, iar 43% dintre toți pacienții cu FC au peste 18 ani(8)
Creșterea longevității la pacienții cu FC a dus la o proporție mai mare de probleme medicale legate de vârstă și complicații legate de evoluția bolii, modificând nevoile de asistență medicală. Aceasta a necesitat în special implicarea diferiților specialiști nonpediatrici în tratamentul acestor pacienți. Deoarece manifestările pulmonare ale bolii sunt progresive și constituie principalul factor determinant al prognosticului acesteia, pneumologii nepediatri joacă un rol important în tratamentul multidisciplinar al pacienților cu FC.(8)
Obiectivul acestui articol a fost de a trece în revistă principalele aspecte diagnostice și terapeutice ale FC la adulți.
Diagnostic
Tabelul 1 prezintă criteriile de diagnostic pentru FC. Pentru a fi diagnosticat cu FC, un individ trebuie să prezinte cel puțin o constatare fenotipică (Tabel 1), să aibă antecedente familiale de FC sau să prezinte un screening pozitiv pentru FC la testele neonatale, precum și să prezinte dovezi de laborator ale disfuncției CFTR, test de transpirație pozitiv sau diferență de potențial nazal (NPD) pozitivă sau să aibă cele două mutații ale genei CFTR cunoscute ca fiind cauza FC.(5,9)
Testul sudorii
Testul sudorii prin iontoforeză cantitativă cu pilocarpină este standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de FC.(5,9,10) Metodele de recoltare sunt procedura Gibson-Cooke și sistemul de recoltare a sudorii Macroduct (Wescor, Logan, UT, SUA). În ambele, sudoarea este stimulată prin iontoforeză cu pilocarpină, după care este colectată cu ajutorul unui filtru de hârtie sau tifon (Gibson-Cooke) sau într-un tub microbore (Wescor). Proba este apoi analizată pentru a determina concentrația de clorură de sodiu. Volumul minim acceptabil de sudoare este de 75 mg în procedura Gibson-Cooke și de 15 ml pentru sistemul Macroduct.(5,9)
Alte metode, cum ar fi măsurarea conductivității (măsurarea neselectivă a ionilor) și măsurarea osmolarității, pot fi utilizate ca teste de screening. În acest caz, valorile alterate sau eronate trebuie confirmate cu ajutorul unui test cantitativ al transpirației.(5,9)
Testul transpirației trebuie interpretat întotdeauna în context clinic. Clorura oferă cea mai bună discriminare diagnostică. Măsurarea sodiului este utilă ca un control al calității. Valorile foarte discordante indică probleme în recoltare sau analiză. O concentrație de clorură mai mare de 60 mmol/L este în concordanță cu un diagnostic de FC. Valorile de clorură între 40 și 60 mmol/L sunt considerate la limită.(5,9)
Care test de sudoare trebuie efectuat de cel puțin două ori la fiecare pacient, de preferință cu un interval de săptămâni între teste. Fiecare test sudoral pozitiv trebuie repetat sau confirmat prin analiza mutațiilor. Un test sudoral care produce o valoare limită trebuie repetat. Dacă rezultatul rămâne neconcludent, trebuie efectuate teste diagnostice suplimentare.(5)
Analiza mutațiilor
Identificarea mutațiilor cunoscute ca fiind cauza FC în fiecare dintre genele CFTR, în contextul unei anamneze clinice sau familiale compatibile cu FC, confirmă diagnosticul. Cu toate acestea, descoperirea unei singure mutații sau a niciunei mutații în gena CFTR nu exclude diagnosticul de FC.(9) Au fost raportate cazuri de FC non-clasică în care nu există dovezi de mutație în genele CFTR.(11-13) Prin urmare, existența unor genotipuri complexe, a unor factori modificatori și a unor mutații atenuante impune luarea în considerare a constatărilor clinice în timpul procesului de stabilire a diagnosticului de FC.(14)
Analiza mutațiilor prezintă o specificitate ridicată pentru confirmarea diagnosticului de FC.(9) Cu toate acestea, sensibilitatea sa pentru confirmarea FC este scăzută, deoarece există un număr mare de mutații (peste 1000) despre care se știe că pot cauza FC, iar panourile comerciale disponibile pentru această analiză studiază doar o minoritate dintre aceste mutații.(8) Puține centre de referință au acces la paneluri care să depisteze un număr mai mare de mutații sau care pot efectua secvențierea genetică pentru diagnosticarea celor mai atipice cazuri.(10)
Diferența de potențial nazal
Anomalii în transportul ionic în epiteliul respirator al pacienților cu FC sunt asociate cu un model NPD alterat. În mod specific, trei caracteristici disting FC: a) NPD bazală ridicată; b) o inhibiție mai mare a NPD după perfuzia nazală cu amiloridă; și c) o schimbare mică sau deloc a NPD după perfuzia epiteliului nazal cu o soluție de izoproterenol fără clorură.(9)
O NPD ridicată, însoțită de un istoric familial de FC sau de un profil clinic sugestiv pentru această boală, susțin diagnosticul de FC. Cu toate acestea, absența unei creșteri a NPD nu exclude diagnosticul de FC, deoarece un rezultat fals-negativ poate apărea în prezența unui epiteliu inflamat. Se recomandă ca NPD să fie evaluat de cel puțin două ori – la momente de timp diferite.(9) Cu toate acestea, această tehnică este disponibilă doar în centre foarte specializate și necesită o standardizare riguroasă.(8)
Teste complementare
În evaluarea diagnostică inițială, se folosesc și alte teste complementare. În mod secundar, acestea contribuie la diagnostic, la evaluarea severității bolii și la planificarea abordărilor terapeutice specifice. Acestea includ evaluarea funcției pancreatice, a funcției pulmonare, a microbiologiei sputei, a sinusurilor faciale și a sistemului genito-urinar masculin (depistarea azoospermiei obstructive).(10)
Pacientul adult
Deși diagnosticul de FC este de obicei pus în copilărie (în primul an de viață în 70% din cazuri), frecvența diagnosticului la vârsta adultă a crescut.(8)
În general, pacienții diagnosticați la vârsta adultă prezintă forme neclasice de FC. Deși acești pacienți prezintă o boală respiratorie cronică, aceasta este mai puțin severă decât cea observată la pacienții cu FC cu debut precoce, iar incidența infecției cu Pseudomonas aeruginosa este mai mică, ca și frecvența insuficienței pancreatice, la pacienții cu FC cu debut tardiv decât la cei diagnosticați în copilărie. Un alt factor care contribuie la dificultatea diagnosticului este faptul că un număr considerabil dintre acești pacienți prezintă rezultate normale sau la limită la testul sudorii.(15-17)
Un grup de autori a descris 28 de cazuri de pacienți care trăiesc în Salvador, Brazilia, și care au fost diagnosticați cu FC la vârsta adultă.(18) Vârsta medie a fost de 31,1 ani, 53,7% erau de culoare sau mulați, iar 43% au prezentat P. aeruginosa în cultura de spută. Autorii au subliniat importanța investigării FC la pacienții adulți cu infecții respiratorii recurente, sinuzite și bronșiectazii. Un alt grup de autori a descris 54 de pacienți diagnosticați cu FC la vârsta adultă în Campinas, Brazilia.(19) În acest studiu, vârsta medie a fost de 41,8 ani, iar volumul expirator forțat într-o secundă (FEV1) a fost de 52%. În plus, 85% dintre pacienți prezentau tuse cronică productivă, 6% prezentau diaree grasă sau grăsime în scaun, iar 48% prezentau P. aeruginosa în cultura de spută.
În ciuda acestor diferențe, criteriile de diagnosticare a FC la copii sunt aceleași cu cele utilizate pentru adulți.(9) Pe lângă repetarea testului sudorii, în general, diagnosticul impune efectuarea unei analize mai cuprinzătoare a mutațiilor. Deși determinarea NPD ar putea fi utilă, dificultatea de standardizare a testului este un factor limitativ în practica clinică.(15) În absența simptomelor gastrointestinale, diagnosticul diferențial trebuie să includă dischinezia ciliară, deficitul de imunoglobulină G și sindromul Young.(5)
Tratament
Din moment ce FC este o boală complexă, tratamentul trebuie să fie holistic. Utilizarea modelului de abordare multidisciplinară pentru tratarea bolii se bazează pe observația conform căreia crearea unor centre de îngrijire cuprinzătoare pentru FC este legată de prognosticul progresiv mai bun al pacienților.(8,20) Prin urmare, recomandările pentru centrele pentru adulți urmează modelul multidisciplinar de succes al centrelor pediatrice.(8)
În ciuda marilor progrese în ceea ce privește cunoștințele referitoare la FC, tratamentul bolii continuă să se concentreze pe rezolvarea simptomelor și corectarea disfuncțiilor de organ.(21,22)
Deși FC este o boală multisistemică, afectarea pulmonară este principala cauză de morbiditate și mortalitate.(23) Deși evoluția componentei pulmonare a bolii este invariabil una de deteriorare progresivă, o abordare terapeutică adecvată poate încetini evoluția acesteia.(23,24)
Regimul terapeutic standard pentru manifestările pulmonare include următoarele: a) antibioterapie; b) exerciții fizice și igienă bronșică c) agenți mucolitici; d) bronhodilatatoare; e) agenți antiinflamatori; f) suport nutrițional; și g) suplimentarea cu oxigen.(8,23-25)
Terapia antibiotică
Antibioticele reprezintă piatra de temelie a tratamentului pentru componenta pulmonară a FC. Pacienții cu FC trebuie să fie evaluați de rutină, în mod ideal la fiecare patru luni, iar testele trebuie să includă microbiologia și antibiograma sputei.(8)
Antibioticele pot fi utilizate în patru situații clinice specifice în FC: a) în tratamentul exacerbărilor infecțioase; b) în eradicarea sau tratamentul pe termen lung al infecției cu Staphylococcus aureus; c) în eradicarea precoce a infecției cu P. aeruginosa; și d) în tratamentul supresiv al infecției cronice cu P. aeruginosa.(26)
Pacienții cu FC pot prezenta o agravare periodică a manifestărilor pulmonare din cauza infecțiilor respiratorii, a expunerii la poluanți atmosferici sau a hiperreactivității bronșice.(27) În funcție de severitatea profilului clinic, în tratamentul intermitent al exacerbărilor se utilizează antibiotice orale sau intravenoase.(26) În cazul pacienților care prezintă exacerbări mai severe, se recomandă tratamentul cu antibiotice intravenoase timp de 14-21 de zile și, în general, este necesară spitalizarea.(25) Alegerea antibioticelor se bazează pe revizuirea culturilor de spută și pe cele mai recente rezultate ale antibiogramei.(21,24) Țintele antibioterapiei includ agenții patogeni legați în mod specific de FC, cum ar fi P. aeruginosa, S. aureus și Burkholderia cepacia.(23) Deoarece P. aeruginosa este cel mai frecvent agent patogen izolat la adulții cu FC,(8,28) tratamentul cu fluorochinolone pentru exacerbările ușoare, în timp ce pentru tratamentul exacerbărilor severe este indicată asocierea unui antibiotic beta-lactaminic cu o aminoglicozidă.(8)
În general, S. aureus este prima bacterie cultivată în secreția respiratorie a copiilor cu fibroză chistică, rămânând un agent patogen major la adulți.(29) Abordările pentru tratamentul S. aureus includ, pe lângă antibioterapie în timpul exacerbărilor, o cură scurtă de antibiotice atunci când cultura de spută este pozitivă și antibioterapie prelungită din momentul diagnosticului.(22,29) Numeroși autori recomandă eradicarea precoce a acestei bacterii, folosind o cură de antibiotice timp de două până la patru săptămâni, chiar și în absența simptomelor.(22) Deși eradicarea cu succes este realizată în 75% din cazuri, reapariția infecției apare după întreruperea antibioticelor.(30) S-a demonstrat că tratamentul antibiotic continuu cu flucloxacilină, inițiat din momentul diagnosticului, determină rate mai mici de culturi pozitive pentru S. aureus, mai puțină tuse și rate mai mici de spitalizare(31).(31) Cu toate acestea, tratamentul continuu anti-stafilococic poate crește incidența infecției cu P. aeruginosa.(32) În prezent, nu există dovezi suficiente pentru a defini utilizarea antibioterapiei profilactice pentru infecția cu S. aureus.(33)
Achiziționarea și persistența P. aeruginosa în tractul respirator inferior al pacienților cu FC sunt asociate cu rate mai mari de morbiditate și mortalitate.(34) Inițial, tulpinile izolate au un aspect nemucoid și sunt sensibile la multiple antibiotice.(35) Aceste tulpini de infecție recentă pot fi eradicate prin tratament agresiv cu antibiotice. Cu toate acestea, în timp, apar tulpini de P. aeruginosa cu fenotip mucoid, care sunt asociate cu un declin mai accelerat al funcției pulmonare și cu un risc mai mare de deces. Infecția cronică cu P. aeruginosa de fenotip mucoid este de obicei imposibil de eradicat, iar obiectivul terapiei cu antibiotice se transformă atunci în suprimarea agentului patogen.(36) Prin urmare, atunci când P. aeruginosa este bacteria identificată inițial, a fost recomandat un tratament precoce și agresiv pentru a eradica agentul patogen și a preveni infecția cronică. Cu toate acestea, în gestionarea eradicării precoce a P. aeruginosa, persistă incertitudinea cu privire la cel mai bun regim terapeutic și la durata acestuia. O alternativă practică la această abordare constă în administrarea combinației de ciprofloxacină orală și colistină inhalată pentru o perioadă de trei până la șase săptămâni. La pacienții care prezintă recidivă sau la cei cu identificarea inițială a tulpinilor mucoide, se recomandă un tratament mai prelungit (trei luni)(37) S-a demonstrat, de asemenea, că utilizarea tobramicinei inhalate timp de 28 de zile permite obținerea unei rate semnificative de eradicare(38).(38) S-a demonstrat, de asemenea, că asocierea antibioticelor intravenoase și a antibioticelor inhalate este eficientă în eradicarea acestor bacterii, deși această strategie prezintă dezavantaje economice și logistice.(37)
Utilizarea antibioticelor inhalate a fost utilizată ca o formă de tratament supresiv al infecției cronice cu P. aeruginosa, cu dovezi de îmbunătățire a evoluției clinice și a rezultatelor funcționale.(39) Studiile inițiale au utilizat aminoglicozide, în special tobramicină, în doze de 60-80 mg (nebulizate, de două-trei ori pe zi). Colistina a fost utilizată pe scară largă în Europa la doze de 500.000-1.000.000.000 UI (nebulizate, de două ori pe zi). Un preparat de tobramicină fără fenol inhalat, administrat în doze de 300 mg de două ori pe zi, timp de 28 de zile, cu un interval liber de 28 de zile, este forma de tratament care a fost cel mai mult studiată în studiile clinice. În ciuda acestor progrese, există încă o lipsă de dovezi care să definească cel mai bun medicament pentru supresia cronică.(26)
Dovezile privind utilizarea cronică a antibioticelor orale la adulții cu FC sunt destul de neconcludente și, prin urmare, această strategie nu este recomandată.(8) Cu toate acestea, s-a demonstrat că tratamentul cu macrolide orale îmbunătățește funcția pulmonară și scade frecvența exacerbărilor la pacienții cu P. aeruginosa. Principalele efecte adverse demonstrate sunt greața și diareea. Au fost observate, de asemenea, hepatotoxicitate și ototoxicitate. Macrolidele par să își exercite efectele acționând asupra bacteriei patogene (afectând formarea biofilmului de P. aeruginosa) și asupra gazdei (efecte imunomodulatoare). Beneficiul utilizării prelungite a azitromicinei pare să se extindă la pacienții fără infecție cu P. aeruginosa. Există o mare eterogenitate în ceea ce privește răspunsul la azitromicină. Dozele studiate de azitromicină sunt 250-500 mg/zi și 250 mg (greutate < 40 kg) sau 500 mg de trei ori pe săptămână.(40)
Exercițiu și igienă bronșică
Măsurile mecanice de creștere a clearance-ului mucociliar reprezintă unul dintre pilonii fundamentali ai tratamentului FC.(24) Există o varietate de tehnici de terapie respiratorie utilizate pentru igiena bronșică.(23) Tehnicile convenționale includ drenajul postural și percuția toracică în diferite poziții anatomice, astfel încât să faciliteze eliminarea secrețiilor folosind forța de gravitație. În ciuda dovezilor privind beneficiile acestor tehnici, ele pot duce la hipoxie (în special la pacienții cu afecțiuni grave) sau la reflux gastroesofagian. În plus, aceste tehnici necesită mult timp și nu pot fi efectuate fără asistență, ceea ce îi face pe pacienți dependenți de îngrijitori și determină o complianță scăzută. Pe măsură ce pacientul intră la vârsta adultă, autonomia devine o prioritate. Mai recent, au fost dezvoltate tehnici de terapie respiratorie care permit igiena bronșică fără asistență. Astfel de tehnici includ următoarele: drenaj autogen; drenaj autogen modificat; ciclu activ de respirație; expirație forțată; presiune expiratorie pozitivă cu ajutorul unei măști; utilizarea dispozitivelor oscilatorii orale; compresii toracice de înaltă frecvență; și ventilație percutantă intrapulmonară. Pacientul trebuie să fie ghidat în alegerea tehnicilor/combinațiilor de tehnici și trebuie instruit cu privire la efectuarea corectă a manevrelor. Frecvența și durata tratamentului trebuie să fie individualizate. Pacienții cu simptome respiratorii minime ar putea avea nevoie de o singură ședință de terapie respiratorie pe zi, în timp ce pacienții cu o boală pulmonară mai severă sau cu o cantitate mare de secreție ar putea avea nevoie de trei sau mai multe ședințe pe zi.(24)
Activitatea fizică crește clearance-ul căilor respiratorii și constituie un adjuvant important al măsurilor de igienă bronșică. Exercițiul fizic atenuează declinul funcției pulmonare, îmbunătățește performanța cardiovasculară, crește capacitatea funcțională și îmbunătățește calitatea vieții. Prin urmare, exercițiul fizic este recomandat pentru pacienții adulți cu FC.(8) Pacientul cu o boală pulmonară mai severă trebuie evaluat pentru a determina dacă este necesară suplimentarea cu oxigen în timpul activității fizice.(41) Regimurile de reabilitare pulmonară aduc beneficii la pacienții cu FC.(8)
Agenți mucolitici
Vâscozitatea anormală a sputei în FC este cauzată de eliberarea de ADN extracelular indusă de neutrofile. Utilizarea DNazei umane recombinante inhalate scade vâscozitatea sputei în FC prin degradarea ADN extracelular în fragmente mici. La pacienții cu vârsta de peste 5 ani și care prezintă un FEV1 mai mare de 40% din valoarea prognozată, DNase s-a dovedit a fi benefică, reducând rata de exacerbare a bolii pulmonare cu 22% și îmbunătățind FEV1 cu 5,8%. La pacienții cu boală pulmonară mai severă (FEV1 < 40% din valoarea prognozată), au fost observate beneficii funcționale pulmonare, dar nu s-a înregistrat o reducere a exacerbărilor. Doza recomandată de DNază este de 2,5 mg (nebulizată, o dată pe zi). Principalele efecte adverse sunt răgușeala, alterarea vocii și faringita. În majoritatea cazurilor, aceste simptome sunt autolimitate(24)
Nebulizarea soluției saline hipertonice crește transportul ciliar, îmbunătățește proprietățile reologice ale sputei și îmbunătățește hidratarea suprafeței căilor respiratorii. Nebulizarea cu soluție salină 3-7% îmbunătățește clearance-ul mucociliar și funcția pulmonară într-o perioadă scurtă de timp.(42) Un studiu clinic recent a studiat nebulizarea a 4 ml de soluție salină hipertonică 7%, administrată timp de 48 de săptămâni.(43) Autorii au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a funcției pulmonare, o reducere cu 56% a ratelor de exacerbare și nicio agravare a infecției bacteriene sau a inflamației. Prin urmare, la pacienții cu FC, nebulizarea soluției saline hipertonice, precedată de inhalarea unui bronhodilatator, este un tratament sigur și accesibil, oferind beneficii terapeutice care par a fi independente de utilizarea DNazei(43)
Deși N-acetilcisteina nebulizată a fost utilizată pentru a reduce vâscozitatea sputei la pacienții cu FC, există puține dovezi care să susțină utilizarea acesteia. În plus, N-acetilcisteina ar putea fi un iritant al căilor respiratorii și provoca bronhospasm. Nu există nici o bază pentru utilizarea N-acetilcisteinei pe cale orală.(23,24)
Bronhodilatatoare
Hipereactivitatea bronșică este destul de frecventă la pacienții cu FC, apărând la aproximativ jumătate din populația cu FC. Prin urmare, bronhodilatatoarele inhalate au fost utilizate ca parte a tratamentului standard în FC.(24) 2Agenții cel mai frecvent utilizați sunt 2agoniștii cu acțiune scurtă. Aceștia sunt utilizați în general înainte de terapia respiratorie pentru a facilita eliberarea căilor respiratorii.(8) Majoritatea pacienților prezintă o ameliorare funcțională după administrarea unui 2agonist cu acțiune scurtă. Deși datele privind utilizarea bromurii de ipratropium ca bronhodilatator la pacienții cu FC sunt limitate și controversate, majoritatea studiilor raportează un beneficiu funcțional modest. Prin urmare, hiperreactivitatea bronșică trebuie evaluată la toți pacienții cu FC și trebuie efectuat un test bronhodilatator terapeutic.(23)
Agenți antiinflamatori
Cercetarea unei strategii antiinflamatorii care să oprească progresia procesului fiziopatologic în FC a fost ținta a numeroase studii. În ciuda acestor eforturi, încă nu a fost identificat un medicament eficient și sigur în acest scop(44)
Deși corticosteroizii administrați pe cale orală în doză de 1-2 mg/kg în zile alternative par să întârzie progresia bolii pulmonare, beneficiile sunt contrabalansate de efectele adverse semnificative, în special dezvoltarea cataractei și afectarea creșterii. Există deocamdată puține dovezi privind utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru tratarea exacerbărilor FC. Cu toate acestea, corticosteroizii sistemici au fost utilizați ca resursă terapeutică la pacienții cu exacerbări severe, în special în prezența hiperreactivității bronșice.(23)
Corticosteroizii inhalați au fost, de asemenea, studiați în FC cu scopul de a reduce procesul inflamator și de a diminua leziunile pulmonare. Cu toate acestea, dovezile actuale sunt insuficiente pentru a stabili dacă există un beneficiu în utilizarea acestora.(45)
Dosiile mari de ibuprofen (20-30 mg/kg/zi) au fost studiate la pacienții cu FC și s-a constatat că acestea reduc rata de scădere a FEV1, reduc numărul de spitalizări și îmbunătățesc starea de nutriție. Cu toate acestea, la astfel de doze, ibuprofenul a dublat, de asemenea, incidența insuficienței renale și a hemoragiei gastrointestinale, limitând astfel utilizarea sa. Există, de asemenea, necesitatea de a monitoriza nivelurile serice ale medicamentelor administrate. Un articol de analiză a demonstrat lipsa dovezilor pentru a recomanda utilizarea ibuprofenului în practica clinică.(46)
Alte medicamente antiinflamatoare au fost mult mai puțin studiate pe scară largă în FC. Deși montelukastul reduce inflamația eozinofilică în FC, dovezile clinice pe această temă nu sunt concludente.(44)
Sprijin nutrițional
Starea nutrițională joacă un rol important în evoluția clinică a FC. Deteriorarea stării nutriționale duce la modificări ale funcției pulmonare și afectează supraviețuirea pacienților. Intervenția nutrițională trebuie să înceapă precoce, evitând deteriorarea funcției pulmonare și având un efect pozitiv asupra supraviețuirii. Fiecare pacient cu FC ar trebui să fie evaluat în mod regulat pentru a monitoriza starea nutrițională și pentru a asigura un aport caloric adecvat.(20) Recomandarea include o dietă bogată în grăsimi, cu 35% până la 40% din calorii provenind din grăsimi.(8) Pacienții cu FC ar putea avea nevoie de 120% până la 150% din necesarul zilnic minim estimat. O estimare aproximativă a necesarului de energie poate fi realizată cu ajutorul următoarei ecuații: cheltuiala totală de energie = rata metabolică bazală × 1,1 (factor de absorbție slabă) × 1,5 până la 1,7(factor de activitate) + 200 până la 400 kcal/zi.(47)
Suplimentele orale din comerț pot fi utilizate în anumite cazuri.(8) Acești pacienți pot fi monitorizați prin determinarea aportului pe 3 zile sau prin utilizarea unui sondaj de reculegere de 24 de ore, împreună cu evaluarea antropometrică (indicele de masă corporală, circumferința brațului, circumferința musculară la mijlocul brațului, grosimea pliului cutanat al tricepsului și procentul de pierdere în greutate), analiza compoziției corporale (bioimpedanță electrică) și determinarea forței musculare periferice (forța de strângere a mâinilor). Scopul este de a menține un indice de masă corporală de 20-25 kg/m2, un indice de masă corporală mai mic de 19 kg/m2 indicând o malnutriție semnificativă și necesitatea unei intervenții nutriționale agresive. Tratamentul pentru insuficiența pancreatică exocrină și diabetul zaharat legat de FC sunt, de asemenea, componente importante ale abordării nutriționale.(47)
Suplimentarea cu oxigen
Componenta pulmonară a FC este progresivă și, în fazele sale cele mai avansate, este însoțită de hipoxemie și hipertensiune pulmonară.(23) Tratamentul hipoxemiei este crucial pentru încetinirea progresiei hipertensiunii pulmonare. Cu toate acestea, există doar date limitate privind oxigenoterapia în FC(8).(8) Prin urmare, criteriile utilizate pentru oxigenoterapia continuă în FC sunt extrapolate din studiile privind boala pulmonară obstructivă cronică: presiune arterială a oxigenului mai mică de 55 mm Hg, în timpul stării de veghe și la aerul ambiental; presiune arterială a oxigenului mai mică de 59 mm Hg, în prezența edemului membrelor inferioare; policitemie; dovezi electrocardiografice/ecocardiografice de dilatare a camerelor inimii drepte; sau hipertensiune pulmonară. Unii pacienți cu FC prezintă, de asemenea, hipoxemie doar în timpul exercițiilor fizice sau în timpul somnului. Oxigenoterapia în timpul exercițiilor fizice este indicată dacă saturația oxigenului scade sub 90%. Oxigenoterapia nocturnă este indicată dacă saturația de oxigen este mai mică de 90% pentru 10% sau mai mult din timpul total al somnului.(8) Presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii în timpul somnului ar putea fi necesară în unele situații specifice. Ventilația mecanică neinvazivă poate fi o măsură de suport temporar pentru pacienții cu insuficiență respiratorie cronică care așteaptă un transplant pulmonar.(24)
Abordarea manifestărilor extrapulmonare
Pacienții cu FC și care prezintă fenotipul de insuficiență pancreatică exocrină trebuie să primească suplimentarea enzimelor pancreatice în mese și gustări. Dozele inițiale de enzime pentru adulți sunt de aproximativ 500 U de lipază/kg/masă și 250 U de lipază/kg/snack. Dozele trebuie ajustate în funcție de nevoile clinice până la maximum 2500 U de lipază/kg/masă și 1250 U de lipază/kg/snack. Pacienții cu insuficiență pancreatică sunt predispuși la o absorbție deficitară a vitaminelor liposolubile A, D, E și K. Suplimentarea acestor vitamine este recomandată de rutină.(8)
De la 20 la 25% dintre pacienții cu FC dezvoltă afecțiuni hepatice. Cu toate acestea, doar 6% până la 8% evoluează spre ciroză. Testele funcției hepatice prezintă o sensibilitate și o specificitate scăzută pentru diagnostic. Un sistem de punctaj ecografic ar putea facilita identificarea bolii hepatice cronice la adulți. Există dovezi cu privire la beneficiile acidului ursodeoxicolic în boala hepatică legată de FC. Doza adecvată este de 20 mg/kg/zi în două prize. Transplantul hepatic a reprezentat o strategie terapeutică majoră pentru tratarea pacienților cu FC cu boală hepatică cronică avansată.(8)
Prevalența diabetului zaharat și a intoleranței la glucoză crește odată cu vârsta. Starea clinică și funcția pulmonară se deteriorează în anii care preced diagnosticul de diabet, înrăutățind astfel supraviețuirea. Monitorizarea regulată prin teste de toleranță orală la glucoză permite intervenția precoce cu insulină.(48,49)
Prevalența osteoporozei variază de la 38% la 77% la pacienții adulți cu FC. Principiile de prevenire a bolii osoase constau într-o vigilență intensă, în special în timpul pubertății, însoțită de exerciții fizice și suplimentarea cu calciu, precum și cu vitaminele D și K. Bifosfonații administrați oral sau intravenos sunt utili pentru tratarea bolii stabilite.(50)
Infertilitatea este observată la 95% din toți bărbații cu FC. Infertilitatea masculină rezultă din anomalii ale tractului reproducător, ceea ce duce la azoospermie obstructivă.(51,52) Absența spermatozoizilor confirmă infertilitatea. Spermatozoizii pot fi obținuți prin tehnici precum aspirarea microchirurgicală a spermatozoizilor din epididim, aspirarea percutanată a spermatozoizilor din epidim și biopsia testiculară. Astfel de pacienți își pot impregna partenerele prin concepție asistată care implică injectarea intracitoplasmatică a spermatozoizilor în ovocit. Cu toate acestea, acesta este un proces costisitor, disponibil numai în centrele mari, iar rata de succes este de numai 12 până la 45% pe ciclu.(53)
Deși există rapoarte privind fertilitatea feminină redusă în FC, acest lucru a fost pus sub semnul întrebării. Alegerea contraceptivului este dificilă și trebuie să fie individualizată. Utilizarea contraceptivelor orale poate duce la o agravare a diabetului, precum și la o absorbție deficitară și disfuncție hepatică. Cu toate acestea, utilizarea de antibiotice cu spectru larg ar putea afecta absorbția și eficiența contraceptivelor orale. Rezultatele pentru făt și mamă în timpul gestației la pacienții cu FC sunt, în general, favorabile. Gestația prezintă un risc crescut la pacientele cu FC cu boală pulmonară avansată (FEV1 < 50% din valoarea prognozată), diabet zaharat sau malnutriție. Cu toate acestea, nu sunt stabilite punctele de tăiere pentru contraindicația clinică a concepției.(53)
Transferul de la echipa pediatrică la echipa de adulți
Procesul de transfer al îngrijirii medicale a pacienților cu FC între echipele care se ocupă de diferite tranșe de vârstă este o strategie importantă care trebuie dezvoltată în toate centrele de tratament pentru FC. Pe lângă avantajul unei abordări care vizează mai mult problemele clinice specifice vârstei, programul pentru adulți ar trebui să prioritizeze independența și autonomia individului. Deși s-a sugerat că tranziția ar trebui să aibă loc între 16 și 18 ani, ar trebui să existe flexibilitate, luând în considerare maturitatea și starea clinică a pacientului.(54) În general, tranziția necesită o stabilitate clinică a bolii. Pacienții care prezintă exacerbări severe sau boală terminală, precum și cei care se află pe o listă de așteptare pentru transplant, nu sunt candidați pentru tranziție.(8)
Transplantul pulmonar
Se știe că transplantul pulmonar este legat de o supraviețuire mai mare și de o mai bună calitate a vieții la pacienții cu boală pulmonară avansată. Datorită naturii supurative a FC, este necesară pneumonectomia bilaterală pentru a evita infecția în plămânul grefat. Tehnica cea mai utilizată pe scară largă este transplantul pulmonar bilateral printr-o procedură chirurgicală bilaterală secvențială cu ajutorul unui donator cadaveric. Transplantul de lob de la un donator viu este o alternativă, în special pentru pacienții care nu pot aștepta un donator de cadavru, deși necesită ca receptorul să fie de statură mică și să prezinte proporționalitate de volum cu organele ce urmează a fi grefate.(55) Criteriile de candidatură a pacienților sunt următoarele: VEMS < 30% față de cel prezis; hipoxemie severă; hipercapnie; afectare funcțională progresivă sau creșterea duratei și frecvenței tratamentului spitalicesc pentru exacerbări; complicații pulmonare care pun în pericol viața, cum ar fi hemoptizia; și creșterea rezistenței la antibiotice a agenților patogeni bacterieni.(56) Datorită supraviețuirii mai îndelungate a pacienților cu fibroză chistică, utilizarea FEV1 < 30% din valoarea prognozată a fost pusă sub semnul întrebării ca și criteriu pentru candidatura la transplant.(55) Rata de declin a funcției pulmonare a fost propusă ca un criteriu mai fiabil. A fost propus un nou model de referință și de predicție a mortalității, bazat pe scorul mai multor variabile clinice și funcționale. Rata de supraviețuire la 5 ani după transplant a fost raportată la 50%(55)
Avansări și perspective
Un studiu recent efectuat la pacienți cu FC cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani, fără colonizare cu P. aeruginosa, a arătat că vaccinarea cu un vaccin bivalent realizat din P. aeruginosa flagellum a fost eficientă în reducerea riscului de infecție cu P. aeruginosa și, prin urmare, ar putea crește supraviețuirea în rândul acestor pacienți.(57)
Principiul terapiei genice implică introducerea ARN sau ADN în celulele epiteliale ale căilor respiratorii pentru a compensa defectul genetic. Printre dificultățile tehnice se numără necesitatea unei readministrări continue din cauza rotației celulelor țintă. În plus, materialul genetic trebuie să învingă apărarea pulmonară sistemică și locală. Utilizarea vectorilor virali pentru administrarea materialului genetic prezintă o mai mare eficiență de transducție. Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio modalitate de a evita răspunsul imunologic care apare odată cu readministrarea. Deși utilizarea vectorilor non-virali provoacă un răspuns imunologic mult mai puțin intens, aceasta prezintă o eficiență de transducție mai scăzută. În plus, expresia scăzută a CFTR și evoluția episodică a bolii pulmonare fac dificilă utilizarea rezultatelor convenționale ca măsurători ale eficienței terapiei genice. Prin urmare, terapia genică nu a devenit încă o realitate clinică, în ciuda numeroaselor studii clinice.(58,59)
Un tratament de perspectivă este terapia cu celule stem. Diferite populații de celule derivate din măduva osoasă adultă sau din sângele cordonului ombilical ar putea localiza o varietate de organe și dobândi caracteristicile fenotipice și funcționale ale celulelor specifice ale organelor adulte. Acest lucru ar permite corectarea defectului genetic prin regenerarea celulelor epiteliale respiratorii.(60) Cu toate acestea, cunoștințele despre celulele stem pulmonare sunt destul de limitate, iar astfel de cercetări se află încă în faza inițială.(58,59)
Concluzii
Deoarece FC a devenit acum și o boală a adulților, tratamentul acesteia necesită implicarea pneumologilor și a altor specialiști nepediatri. Tratamentul standard pentru componenta pulmonară a bolii include antibioterapie, igienă bronșică, exerciții fizice, agenți mucolitici, bronhodilatatoare, oxigenoterapie, agenți antiinflamatori și suport nutrițional. Utilizarea adecvată a acestor măsuri are ca rezultat o supraviețuire mai mare și o calitate mai bună a vieții pentru pacienții adulți cu FC.
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identificarea genei fibrozei chistice: clonarea și caracterizarea ADN-ului complementar. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum în: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Canale ionice–știința de bază și boala clinică. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum în: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Acidificarea defectuoasă a căii biosintetice în fibroza chistică. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Miller S, Sorscher EJ. Fibroza chistică. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Ce este un diagnostic de fibroză chistică? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Review.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de evaluación de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. Fibroza chistică a pancreasului și relația sa cu boala celiacă: un studiu clinic și patologic. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult care: raportul conferinței de consens. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. Diagnosticul fibrozei chistice: o declarație de consens. Grupul de consens al Fundației pentru fibroză chistică. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Diagnosticul fibrozei chistice, al bolilor legate de CFTR și al screening-ului. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Fenotipuri de fibroză chistică variantă în absența mutațiilor CFTR. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Caracterizarea fenotipică și genetică a pacienților cu caracteristici ale formelor „neclasice” de fibroză chistică. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Boală asemănătoare fibrozei chistice fără legătură cu regulatorul de conductanță transmembranară a fibrozei chistice. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Capcana în utilizarea analizei genotipului ca unic criteriu de diagnostic pentru fibroza chistică. Pediatrie. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Manifestări clinice ale fibrozei chistice în rândul pacienților cu diagnostic la vârsta adultă. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Fibroza chistică diagnosticată la pacienții adulți. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Starea de sănătate și caracteristicile sociodemografice ale adulților care primesc un diagnostic de fibroză chistică după vârsta de 18 ani. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cistică la adulți: aspecte clinice și espirometrice. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Fibroza chistică la adulți. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Comitetul de consens. Standarde de îngrijire pentru pacienții cu fibroză chistică: un consens european. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Managementul bolii pulmonare la pacienții cu fibroză chistică. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum în: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Fibroza chistică. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Terapia standard a bolii pulmonare a fibrozei chistice. În: A: Yankaskas JR, Knowles MR, editori. Fibroza chistică la adulți. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Terapii de bază în fibroza chistică. Funcționează terapia standard? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Fiziopatologia și managementul infecțiilor pulmonare în fibroza chistică. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Abordări antimicrobiene actuale și noi. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. Ce este o „exacerbare pulmonară” în fibroza chistică? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Caracteristicile pacienților adolescenți și adulți cu fibroză cistică de la Spitalul de Clinici din Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus și MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Infecție persistentă cu tulpini de Staphylococcus aureus cu variantă de colonie mică la pacienții cu fibroză chistică. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognosticul în fibroza chistică tratată cu flucloxacilină continuă din perioada neonatală. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Antibiotice profilactice pentru fibroza chistică. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa și alți predictori ai mortalității și morbidității la copiii mici cu fibroză chistică. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Evaluarea longitudinală a Pseudomonas aeruginosa la copiii mici cu fibroză chistică. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: cercetare clinică. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Fibroza chistică. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Efect microbiologic semnificativ al tobramicinei inhalate la copiii mici cu fibroză chistică. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Macrolidele în fibroza chistică. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacitate submáxima de exercițiu la pacienții adolescenți și adulți cu fibroză cistică. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Soluție salină hipertonică nebulizată pentru fibroza chistică. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. Un studiu controlat al salinei hipertonice inhalate pe termen lung la pacienții cu fibroză chistică. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Agenți antiinflamatori. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhaled corticosteroids for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Terapia cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene orale pentru fibroza chistică. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Nutriție. In: Nutriție: Yankaskas JR, Knowles MR, editori. Fibroza chistică la adulți. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Artrita, vasculita și boala osoasă. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertilitatea la bărbații cu fibroză chistică. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. A fertile male with cystic fibrosis: molecular genetic analysis. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertilitatea și sarcina: preocupări comune ale populației îmbătrânite cu fibroză chistică. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Probleme sociale ale adulților. În: A: Yankaskas JR, Knowles MR, editori. Fibroza chistică la adulți. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Advances in lung transplantation for patients who have cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Transplantul pulmonar în fibroza chistică: declarația conferinței de consens. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; pentru Grupul de studiu al studiului de testare a vaccinului împotriva flagelului. Un studiu de fază III dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, al unui vaccin cu flageli de Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu fibroză chistică. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. New therapies for the treatment of cystic fibrosis: new developments in gene and stem cell therapy. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Terapia genică și cu celule stem. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Fuziunea celulară este principala sursă de hepatocite derivate din măduva osoasă. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Corespondență către: D:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail: [email protected]
Subiect: 29 iulie 2007
Acceptat, după revizuire: 28 august 2007
.
