Folat, acid folinic și metiltetrahidrofolat

Folatul a fost identificat pentru prima dată în anii 1930, când a fost descris ca un „nou factor hemopoietic” găsit în drojdie și ficat, care s-a dovedit a vindeca anemia macrocitară. Cercetările ulterioare din anii 1940 au dus la sinteza acidului pteroilglutamic din spanac, care a fost denumit acid folic după latinescul folium, care înseamnă frunză.

Folatul este termenul general utilizat pentru a descrie un grup de forme chimic similare ale vitaminei hidrosolubile cunoscute sub numele de vitamina B9. Folatul din alimente este cunoscut sub denumirea de pteroilpoliglutamat, cele mai bogate surse incluzând legumele cu frunze verzi, germenii, fructele, drojdia de bere, ficatul și rinichii.

Folatul este termenul general folosit pentru a descrie un grup de forme chimic similare ale vitaminei solubile în apă cunoscută sub numele de vitamina B9.

Folații dietetici pot fi ușor distruși prin gătire sau procesare, cu o biodisponibilitate cu aproximativ 40-50% mai mică decât cea a acidului folic sintetic.

Acidul folic este forma cea mai frecvent utilizată în suplimente și în fortificarea alimentelor. Alte forme suplimentare de acid folic includ acidul folinic și 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF), ambele părând să aibă beneficii față de acidul folic în ceea ce privește biodisponibilitatea și eficacitatea pentru anumite persoane.

Prin rolul său de donator de metil, acidul folic este implicat într-o serie de reacții biochimice, inclusiv în sinteza neurotransmițătorilor, biosinteza ADN-ului, reglarea expresiei genice și sinteza și metabolismul aminoacizilor.

Beneficii cheie

• Important donator de metil

• Susține metabolismul homocisteinei

• Metabolism de amino acizi

• Implicat în sinteza ADN și ARN

• Implicat în sinteza neurotransmițătorilor

Aplicații clinice

.

• Boala Alzheimer

• Performanță cognitivă

• Depresie

• Metilare sănătoasă

• Metilare sănătoasă

.

• Hiperhomocisteinemie

• Pregătire – prevenirea defectelor de tub neural și dezvoltarea sănătoasă a fătului

• Deficiența de folați datorată:

• aport alimentar inadecvat
• polimorfisme ale genei MTHFR
• sindroame de malabsorbție, e.de ex. boala celiacă și boala Crohn
• utilizarea de medicamente pe termen lung, de ex. pilula contraceptivă orală, antiacide, antagoniști ai folatului
• alcoolism

Mecanisme de acțiune

Folatul este un nutrient esențial, principala sa acțiune biologică fiind centrată pe rolul său de donator de metil și pe implicarea sa în metabolismul cu un singur carbon, prin care coenzimele folatului (sau cosubstraturile) acceptă sau donează unități cu un singur carbon. Reacțiile biochimice care depind de coenzimele folatului includ sinteza ADN și ARN, metabolismul aminoacizilor și sinteza neurotransmițătorilor.

Sinteza ADN-ului

Coenzimele folatului sunt implicate în sinteza purinelor și pirimidinelor care alcătuiesc ADN-ul, ceea ce îl face esențial pentru diviziunea celulară. Folatul reduce deteriorarea ADN-ului, previne erorile de replicare, asigură stabilitatea genomică și este implicat în repararea materialului genetic. O deficiență de folat poate fi asociată cu perturbarea ciclului celular, apoptoza celulară și creșterea ratei de moarte celulară.

Metabolism al aminoacizilor

Folatul este esențial pentru metabolismul mai multor aminoacizi, inclusiv metionina, cisteina, histidina, serina și glicina. Folatul, împreună cu vitamina B12, este necesar pentru metabolismul homocisteinei prin remetilarea acesteia în metionină. Nivelurile scăzute de folat sunt asociate cu scăderea sintezei de metionină și creșterea nivelului de homocisteină plasmatică, ceea ce reprezintă un factor de risc pentru ateroscleroză, tromboembolism recurent, tromboză venoasă profundă, infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, demență și mortalitate prin boli cardiovasculare.

Sinteza neurotransmițătorilor

În urma remetilării metioninei din homocisteină, gruparea metil donată de folat permite transformarea metioninei în S-adenozilmetionină (SAMe). SAMe poate funcționa ulterior ca donator de metil în sinteza neurotransmițătorilor, inclusiv a serotoninei, dopaminei, adrenalinei, noradrenalinei și histaminei. Deficiența de folat este frecventă la persoanele cu depresie și este, de asemenea, asociată cu un răspuns slab la tratamentul antidepresiv și cu recăderi. Suplimentul de folat este disponibil sub mai multe forme, inclusiv acid folic, acid folinic și 5-MTHF, fiecare dintre acestea necesitând diferite grade de metabolizare și activare înainte de a putea fi utilizat în mod eficient de către organism ca folat activ.

Figura 1. Etapele metabolice necesare pentru ca trei forme de aciud folic să traverseze bariera hemato-encefalică

Acidul folic

Acidul folic este o formă sintetică, oxidată de folat, cu un grad ridicat de stabilitate și o rată de absorbție de 85-95%, comparativ cu 50% din folatul din sursele dietetice. Este utilizat pe scară largă în suplimente și alimente îmbogățite datorită stabilității sale, deși trebuie să fie redus intracelular la tetrahidrofolat (THF) pentru a deveni activ din punct de vedere metabolic. Procesul de conversie în forma coenzimatică activă din punct de vedere metabolic a folatului este complex și depinde de mai multe enzime, inclusiv de metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR), pe lângă un aport adecvat de nutrienți, inclusiv riboflavină (vitamina B2), niacină (vitamina B3), piridoxină (vitamina B6), zinc și serină.

Indivizii cu polimorfisme genetice ale enzimei MTHFR au grade diferite de afectare a metabolismului acidului folic, ceea ce duce la scăderea producției formei active de folat, 5-MTHF. Persoanele cu aceste polimorfisme genetice pot beneficia de un supliment de 5-MTHF, ocolind astfel etapele necesare în cazul suplimentării cu acid folic.

Acidolinic

Acidulolinic pare a fi o formă de folat mai activă din punct de vedere metabolic și este un precursor imediat al 5,10-metilen-tetrahidrofolatului (5,10-METHF), care la rândul său este metabolizat rapid pentru a produce folat activ (5-MTHF).

Suplimentarea cu acid folinic atenuează necesitatea enzimei dihidrofolat reductază (DHFR) și ocolește etapele de deconjugare și reducere care sunt necesare în cazul suplimentării cu acid folic. Biodisponibilitatea acidului folinic pare a fi ridicată, studiile de absorbție la om arătând o biodisponibilitate de 92%.

5-MTHF

5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF) este forma activă a folatului și principala formă de folat care circulă în organism.7 5-MTHF este, de asemenea, tipul predominant de folat care se găsește în alimente.

5-MTHF nu necesită enzimele metilentetrahidrofolat reductază (MTHFR) sau DHFR și este capabil să traverseze bariera hemato-encefalică.

Individuții cu polimorfisme MTHFR care au o capacitate redusă de producere a 5-MTHF pot beneficia de suplimentarea cu 5-MTHF în locul suplimentării cu acid folic. Cercetările arată că suplimentarea cu 5-MTHF crește nivelul de folat din sânge în mod egal cu suplimentarea cu acid folic și poate fi chiar mai eficientă.

Este puțin probabil ca suplimentarea cu 5-MTHF să mascheze semnele hematologice ale deficitului de vitamina B12, chiar și la aporturi mari, ceea ce poate apărea în cazul suplimentării cu acid folic.

Figura 1. Absorbția și activarea acidului folic

Studii clinice

Folatul îmbunătățește simptomele depresiei

Antecedente: Folatul este esențial pentru sinteza noradrenalinei, serotoninei și dopaminei, un deficit fiind asociat cu depresia, performanțe cognitive slabe și răspuns redus la medicamentele antidepresive.

Subiecte/Metodă: Analiza literaturii.

Rezultate: Toate cele trei forme de folat suplimentar – acid folic, acid folinic și 5-MTHF, par a fi bine tolerate și eficiente pentru persoanele cu depresie. Suplimentarea poate spori eficacitatea medicației antidepresive și poate transforma persoanele care nu răspund în respondente.

Fava M, Mischoulon D. Folatul în depresie: eficacitate, siguranță, diferențe în formulări și aspecte clinice. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Folatul periconcepțional previne defectele de tub neural (NTD)

Context: Pentru a examina rolul suplimentării cu folat înainte și în timpul sarcinii timpurii în reducerea defectelor tubului neural și a altor defecte congenitale fără a provoca rezultate adverse pentru mame sau copii.

Subiecte/Metodă: Analiză a literaturii științifice care a implicat 6105 femei (1949 cu antecedente de sarcină afectată de un NTD și 4156 fără antecedente de NTD).

Rezultate: În general, rezultatele au arătat un efect protector al suplimentării zilnice cu acid folic în prevenirea NTD, comparativ cu nicio intervenție sau placebo. Acidul folic a avut un efect protector semnificativ pentru reapariție. Recenzenții au concluzionat că acidul folic, singur sau în combinație cu vitamine și minerale, este eficient pentru prevenirea NTD, deși efectul său asupra altor malformații congenitale nu este clar.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Acidul folic și L-MTHF reduc nivelul homocisteinei

Context: Fortificarea cu acid folic poate reduce concentrațiile totale de homocisteină (tHcy), dar poate masca deficitul de vitamina B12. Forma L-5-metiltetrahidrofolat (L-MTHF) a acidului folic poate oferi beneficiile de reducere a homocisteinei aduse de folat, fără a masca indicatorii hematologici ai deficienței de vitamina B12.

Subiecți/Metodă: Studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 167 de participanți sănătoși.

Intervenție: Participanții la studiu au primit fie 100mcg acid folic, 113mcg L-MTHF sau placebo zilnic timp de 24 de săptămâni.

Rezultate: După 24 de săptămâni de suplimentare, s-a constatat că L-MTHF a fost mai eficient decât acidul folic în scăderea tHcy. Atât acidul folic, cât și L-MTHF au crescut concentrațiile de folat plasmatic și de folat în globulele roșii.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Compararea efectului suplimentării cu doze mici de L-5-metiltetrahidrofolat sau acid folic asupra homocisteinei plasmatice: un studiu randomizat controlat cu placebo. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Dosage Range pentru afecțiuni conform studiilor clinice

Afecțiune	Dosar
Preconcepție și începutul sarcinii	400-800mcg/zi (folat)	6,15
Preconcepție și sarcină timpurie la femeile cu un DTN anterior	4-5mg/zi (folat)	6,15
Declin cognitiv	800mcg/zi (acid folic)	16
Depresie	2-50mg/zi (5-MTHF) ca tratament independent 200-500mcg/zi (folat) alături de antidepresive	6,9 9
Hiperhomocisteinemie	500-.5000mcg/zi (folat)	6
Toxicitate la metotrexat	≥7mg/săptămână (acid folic sau acid folinic)	17
Pilule contraceptive orale…deficit de folat indus	2mg/zi (folat)	6
Deficit de folat	250mcg-5mg/zi (folat)	4,6

Atenționări și contraindicații

• Suplimentarea cu folați poate masca o stare de deficiență de vitamina B12. Deficiențele de folat și de vitamina B12 sunt caracterizate de același simptom hematologic, anemia megaloblastică, care dispare cu suplimentarea cu folat. Acest lucru lasă deficiența de B12 să rămână netratată și permite progresia leziunilor neurologice. Se recomandă ca pacienții să fie supuși unui screening pentru depistarea deficitului de vitamina B12.
• Dozele de peste 5 mg pe zi pot provoca crampe abdominale, diaree și erupții cutanate. Dozele mai mari de 15mg pe zi pot determina modificarea tiparelor de somn, iritabilitate, excitabilitate, hiperactivitate, confuzie, tulburări digestive și depleție de zinc.
• Suplimentarea cu folați poate exacerba convulsiile la pacienții cu tulburări convulsive, deși acest lucru este rar în doze mai mici de 1000mcg.
• Suplimentarea cu folați poate reduce eficacitatea metotrexatului prescris pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute. Teoretic, acest lucru poate reduce eficacitatea acestuia în tratamentul altor tipuri de cancer. Rețineți că suplimentarea cu acid folic este recomandată persoanelor cărora li s-a prescris metotrexat pentru poliartrită reumatoidă sau psoriazis, datorită efectului său benefic în reducerea efectelor secundare ale metotrexatului fără a reduce eficacitatea medicamentului în sine.

Acizii folici fortificarea alimentelor

Formarea obligatorie a alimentelor cu acid folic a fost implementată într-o serie de țări pentru a reduce apariția NTD și morbiditatea și mortalitatea asociate. Deși aceste programe de fortificare s-au dovedit a avea succes în ceea ce privește reducerea prevalenței NTD, au fost ridicate posibile preocupări. Acestea includ mascarea anemiei prin deficit de B12, promovarea cancerului, modificări ale modelelor epigenetice și creșterea nivelurilor de acid folic nemetabolizat în circulație.

Cercetătorii au sugerat că deciziile privind fortificarea alimentelor cu acid folic ar trebui să ia în considerare aceste preocupări potențiale, fiind justificate studii preclinice și populaționale suplimentare pentru a minimiza orice risc viitor asociat cu fortificarea obligatorie a alimentelor cu acid folic.

1. Rosenberg IH. O istorie a izolării și identificării acidului folic (folat). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. Istoria acidului folic. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folați: forme suplimentare și aplicații terapeutice. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Acid folic. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. Legăturile de metilare, neurotransmițători și antioxidanți între folat și depresie. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside–molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folatul în depresie: eficacitate, siguranță, diferențe în formulări și aspecte clinice. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Creșterile indicilor de folat din sânge sunt similare la femeile de vârstă fertilă suplimentate cu -5-metiltetrahidrofolat și acid folic. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-metiltetrahidrofolat crește folatul plasmatic mai eficient decât acidul folic la femeile cu polimorfismul 677C–>T homozigot sau sălbatic de tip 677C–>T al metilentetrahidrofolat reductazei. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Farmacocinetica leucovorinului de calciu după administrarea intravenoasă, intramusculară și orală. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-metiltetrahidrofolat este cel puțin la fel de eficient ca și acidul folic în prevenirea declinului concentrațiilor de folat în sânge în timpul alăptării. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Concentrațiile de folat în celulele roșii din sânge cresc mai mult după suplimentarea cu -5-metiltetrahidrofolat decât cu acid folic la femeile de vârstă fertilă. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Acid folic și acid folinic pentru reducerea efectelor secundare la pacienții care primesc metotrexat pentru artrita reumatoidă. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Fortificarea alimentelor cu acid folic – istoricul, efectul, preocupările și direcțiile sale viitoare. Nutrienți 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Aportul de acid folic și riscul de cancer intestinal. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Fortificarea și suplimentarea acidului folic – bună pentru unii, dar nu atât de bună pentru alții. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

Informațiile furnizate pe FX Medicine au doar un scop educațional și informativ. Informațiile furnizate pe acest site nu reprezintă și nici nu intenționează să înlocuiască sfatul sau îngrijirea profesională. Vă rugăm să solicitați sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății în cazul în care ceva ce ați citit aici ridică întrebări sau preocupări cu privire la sănătatea dumneavoastră.

.