Hepatita B în timpul sarcinii: o revizuire concisă a transmiterii verticale neonatale și a profilaxiei antivirale | Annals of Hepatology

Introducere

Se estimează că virusul hepatitei B cronice (VHB) afectează 350-360 de milioane de persoane în întreaga lume, iar o treime din populația mondială are dovezi serologice de infecție, trecută sau prezentă.1 Modurile de transmitere includ transmiterea orizontală, prin produse sanguine contaminate, utilizarea drogurilor injectabile și contactul sexual, precum și cea verticală de la mamă la copil. Transmiterea verticală rămâne o sursă principală de persistență a VHB, în special în țările endemice, cum ar fi China, Asia de Sud-Est și Africa subsahariană.2 S-a estimat că transmiterea perinatală este responsabilă pentru 35-50% dintre purtătorii cronici de VHB din China.3 În Canada, se estimează că între 0,7 și 0,9% din populație este infectată cronic și 5% a fost infectată în timpul vieții.4

Infecția cronică poate duce la ciroză hepatică și la complicații asociate bolii hepatice decompensate. Purtătorii de VHB sunt de 100 de ori mai expuși riscului de a dezvolta carcinom hepatocelular.5 Riscul de a dezvolta o infecție cronică este asociat cu vârsta de dobândire. La naștere, 80-90% dintre copiii născuți din mame seropozitive la AgHBe vor fi infectați cronic. În perioada perinatală până la vârsta de 6 ani, acest risc scade la 30%, iar adolescența este asociată cu un risc de unu până la 12%.6

Vaccinarea împotriva VHB este disponibilă încă din anii 1980 și s-a demonstrat că este atât eficientă, cât și bine tolerată.7,8 În ciuda profilaxiei primare eficiente, VHB rămâne o problemă de sănătate semnificativă atât la nivel internațional, cât și în Canada, în special în zonele care au comunități mari cu origini din țări endemice. Transmiterea neonatală, din nefericire, are încă loc în Canada, în ciuda profilaxiei post-expunere și, având în vedere acest lucru, analizăm acest subiect.

Obiectivul acestui articol este de a oferi o trecere în revistă a mecanismelor și a factorilor de risc implicați în transmiterea verticală, precum și a strategiilor profilactice care utilizează imunoprofilaxia și medicamentele antivirale.

Rutele de transmitere verticală

Deși se crede în mod obișnuit că transmiterea verticală are loc doar în perioada perinatală, de fapt, există mai multe mecanisme propuse de transmitere verticală, studiile caracterizând fiecare etapă, de la in utero până la alăptare.

Transmiterea intrauterină

Studiile de patologie placentară timpurie sugerează că țesutul intrauterin infectat și expunerea la sângele matern sunt principalii factori în transferul transplacentar. Când au fost investigate 32 de mame seropozitive la HBeAg, cinci dintre ele au avut simptome de amenințare de avort, dintre care trei au născut 6 săptămâni mai târziu și toți copiii născuți aveau VHB detectabil. În cazul celorlalte două, acestea au născut în decurs de o săptămână, iar IGHB a fost eficient în prevenirea transmiterii.9 Atunci când placenta a fost examinată pe parcursul diferiților termeni ai sarcinii, se observă o creștere a ratelor de infectare cu VHB odată cu avansarea sarcinii, cu ADN VHB detectabil încă de la 19 săptămâni.10 Mecanismul propus este transferul de la celulă la celulă, cu rate ridicate de infectare a celulelor endoteliale capilare viloase (OR 18,46, IC 95% = 2,83-152,78). Un studiu mai amplu de control al cazurilor a confirmat, de asemenea, că amenințarea cu travaliul înainte de termen, pozitivitatea HBeAg și celulele endoteliale viloase infectate au contribuit la infecția intrauterină.11

O preocupare care stă la baza mecanismului de răspândire transplacentară este ineficacitatea imunoprofilaxiei. Un studiu chinez recent privind imunoprofilaxia neonatală postexpunere la VHB a determinat că transmiterea intrauterină a avut loc la 0,9% dintre nou-născuții născuți de mame purtătoare cronice de VHB față de 3,7% dintre nou-născuții la care transmiterea a avut loc pe cale perinatală.1 Cu o profilaxie postexpunere adecvată, nicio transmitere perinatală nu a dus la o infecție persistentă cu VHB 36 de luni postpartum, comparativ cu 100% dintre transmisiile intrauterine. Statutul HBeAg, viremia maternă ridicată și infecția intrauterină sunt asociate cu eșecul profilaxiei imune.1,12

Metoda de naștere/transmitere perinatală

Dacă este bine recunoscută apariția infecției perinatale, ar părea plauzibil ca metoda de naștere să afecteze probabilitatea de infecție neonatală. Cu toate acestea, studiile care au analizat efectul nașterii vaginale față de operația cezariană nu au arătat în mod constant că o metodă este asociată cu un risc mai mic decât cealaltă. Un studiu realizat de Lee et al. a arătat că nașterea pe cale vaginală a fost asociată cu rate mai mari de infecție (19,9 vs. 13 eficacitatea vaccinului necesită cel puțin un an de urmărire, iar acest studiu a fost limitat, deoarece s-a încheiat la 6 luni după naștere. Atunci când urmărirea este extinsă la un an după naștere, ratele de infecție cronică nu sunt semnificativ diferite între nașterea vaginală, forceps și operația cezariană (7,3%, 7,7%, 6,8%, p = 0,89).14

Alți factori, cum ar fi ruperea prematură a membranelor, nașterea prematură, greutatea mică la naștere, colorarea meconiului și scorul Apgar slab (15

Risc de transmitere a VHB și alăptarea

Laptele matern este bine cunoscut ca fiind purtător de VHB, așa cum este detectat prin prezența AgHBs16 sau PCR VHB17 și a fost mult timp speculat ca fiind o sursă potențială de transmitere la sugari. Cu toate acestea, riscul alăptării la sân a fost mult timp pus sub semnul întrebării. Într-o epocă anterioară imunoprofilaxiei, nu s-a observat o creștere semnificativă a riscului în cazul alăptării ca metodă de transmitere în comparație cu sugarii care nu sunt hrăniți la sân.18

Contactul cu pielea ruptă de pe plăgile de la sân poate fi un factor de risc pentru transmitere19 , însă, în epoca imunoprofilaxiei la naștere, toate studiile recente, inclusiv o meta-analiză, nu au demonstrat niciun risc în cazul alăptării la sân.20,21

Factori de risc pentru transmiterea verticală

Au fost identificați diferiți factori de risc care cresc riscul de transmitere a VHB de la mamă la copil.

HBeAg

HBeAg este o proteină virală a VHB, iar prezența sa în ser semnifică o infectivitate crescută a gazdei și se corelează cu sarcini virale mai mari. Studiile care analizează asocierea sa cu transmiterea verticală demonstrează că prezența HBeAg se corelează cu rate crescute de transmitere verticală în rândul mamelor purtătoare de VHB.

Studii de control de caz din India și Canada demonstrează că pozitivitatea HBeAg duce la o transmitere verticală de 65 – 78%, în timp ce la mamele care au fost HBeAg negative, rata de transmitere a fost semnificativ mai mică, de 9-23%.22,23 Un alt studiu a arătat că HBeAg pozitiv are un OR de 17 pentru transmiterea verticală.11 Prin urmare, HBeAg este un factor semnificativ care crește ratele de transmitere verticală a VHB.

Carcina virală ADN a VHB

Carcina virală (CV) a VHB reflectă gradul de viremie maternă, iar CV detectabilă este un factor de risc semnificativ în transmiterea verticală. Aceasta se determină prin intermediul testelor PCR moderne care cuantifică cantitatea de ADN VHB prezentă într-o probă. Corelația patologică pentru un risc crescut de transmitere intrauterină a fost demonstrată în studiile cu colorarea imunohistologică a țesutului placentar pentru evidențierea VHB. Infecțiozitatea prin placentă se produce progresiv prin straturile celulare, de la partea maternă la cea fetală, iar profunzimea infecției tisulare este legată liniar de VL VHB.11 O VL VHB mai mare conferă, de asemenea, un risc crescut de transmitere în comparație cu titlurile mai scăzute de ADN.24,25 Mai multe studii demonstrează că riscul de infecție intrauterină este crescut odată cu creșterea VL; cu toate acestea, există o variabilitate marcantă. Valorile limită variază între 105-108 copii/mL ca nivel de viremie la care este asociată transmiterea verticală.25-27 În studiul lui Wiseman, et al., rata de transmitere a fost de 9% pentru cei care depășesc 1,0 × 108 copii/mL, în timp ce sub acest prag nu s-a constatat nicio transmitere.25 În comparație cu HBeAg, se consideră că VL VHB este un predictor independent mai puternic al transmiterii verticale din studiile de regresie logistică.24

Alți factori

Genotipul VHB nu pare să se coreleze semnificativ cu transmiterea verticală într-un studiu de control de caz.23 Amenințarea cu travaliul prematur este un factor de risc semnificativ pentru transmiterea VHB (OR 5,44, CI 1,15-25,67), în timp ce amenințarea cu avortul și multiparitatea nu este un factor de risc.11 În schimb, prezența ADN VHB în sângele din cordonul ombilical este asociată cu rate mai mari de travaliu prematur;28 cu toate acestea, prezența viremiei din cordonul ombilical nu a fost un factor de risc pentru transmiterea verticală.28

Testele de diagnosticare invazive pot contribui la un risc teoretic crescut de transmitere verticală în timpul sarcinii, cel mai probabil datorită întreruperii barierelor tisulare normale care duce la contaminarea fătului cu sângele matern. Testarea prenatală cu amniocenteză pare să prezinte un risc scăzut de transmitere a VHB; cu toate acestea, dovezile disponibile lipsesc.29 Cei cu pozitivitate HBeAg în momentul amniocentezei au o tendință nesemnificativă de transmitere crescută.29 În prezent, nu sunt disponibile date pentru prelevarea de probe de vilozități coriale sau cordocenteză.

Imunoprofilaxie

Imunoprofilaxia este utilizarea imunoglobulinelor pentru hepatita B (HBIG) și/sau a vaccinului împotriva VHB în scopul prevenirii transmiterii perinatale a VHB de la mamă la copil. „Imunoprofilaxia comună” se referă la strategia de utilizare atât a HBIG, cât și a vaccinului împreună.

HBIG la nou-născuți

HBIG este un produs derivat din plasmă de la donatori imuni la VHB care au titluri ridicate de anticorpi împotriva HBsAg. Se administrează de obicei nou-născutului unei mame seropozitive la VHB în momentul nașterii sub formă de injecție intramusculară. Anticorpii preformați ai donatorului asigură imunizarea pasivă imediată, dar temporară, a nou-născutului.30 O metaanaliză a arătat că IGHB reduce semnificativ rata de transmitere a VHB (OR 0,5, IC 0,41-0,6) în comparație cu placebo atunci când este administrat nou-născutului în momentul nașterii.31 Profilul de siguranță este excelent și majoritatea studiilor raportează doar evenimente nespecifice ușoare.31

HBIG la mama infectată cu VHB

În plus față de imunoprofilaxia comună de rutină pentru nou-născut, o meta-analiză a 37 de RCT-uri demonstrează eficacitatea utilizării HBIG la mamă înainte de naștere pentru a reduce transmiterea verticală, probabil din cauza expunerii intrauterine la VHB.32 Dozele multiple de IGHB în al treilea trimestru (de obicei, 100-200 lU IM la 28, 32, 36 de săptămâni de gestație) par să reducă transmiterea de la mamă la copil prin reducerea încărcăturii virale materne și creșterea imunității fetale pasive prin transferul de anticorpi placentari intrauterin. Comparativ cu placebo, există un risc mai mic de transmitere (indicat de încărcătura virală VHB, OR 0,15, IC 0,07-0,3; de AgHBs, OR 0,22, IC 0,17-0,29) în cazul utilizării HBIG în al treilea trimestru. Studiul a remarcat, de asemenea, rate mai mari de pozitivitate anti-HBs la nou-născuți (OR 11,79, CI 4,69-29,61), ceea ce sugerează niveluri mai ridicate de protecție la cei ale căror mame au primit HBIG. În urma urmăririi la 9-12 luni, grupul HBIG a avut rate mai mici de infecție persistentă (OR 0,33, CI 0,21-0,51) în comparație cu placebo.32 Autorii concluzionează că utilizarea HBIG în trimestrul al treilea este o modalitate eficientă și sigură de reducere a riscului de transmitere verticală a VHB.

Vaccinul împotriva VHB

Vaccinul împotriva hepatitei B este disponibil din 1981, folosind metode derivate din plasmă, iar în prezent sunt disponibile în comerț diferite formulări și producții.33 Majoritatea vaccinurilor moderne împotriva VHB sunt fabricate prin tehnici de ADN recombinant, obținându-se proteina virală HBsAg purificată, care se administrează sub formă de injecție intramusculară în doze multiple, în conformitate cu calendarul. Vaccinul se administrează de obicei în mod obișnuit în mod obișnuit nou-născuților de mame purtătoare de VHB în trei doze separate: la naștere, la 1 lună și la 6 luni. Expunerea la proteina virală induce o imunitate adaptivă care duce la o producție susținută de-a lungul vieții de anticorpi împotriva VHB, în special anti-HBs. Deoarece vaccinul VHB conține doar proteină virală purificată, infecția activă nu reprezintă un risc. Nu s-au constatat diferențe între vaccinurile VHB recombinante și cele derivate din plasmă în ceea ce privește eficacitatea.31

În ceea ce privește eficacitatea, o metaanaliză a mai multor studii privind vaccinul anti-VHB a raportat o reducere semnificativă a transmiterii VHB cu vaccinul comparativ cu placebo (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 În plus, vaccinul singur, fără adaos de IGHB la naștere, poate conferi rate de protecție de > 83%.34 În plus față de asigurarea unei profilaxii post-expunere eficiente pentru nou-născut, există beneficii asociate pe termen lung pentru copil. Într-o urmărire de zece ani a unei cohorte mari (n = 972) de copii taiwanezi și americani, vaccinați la naștere, s-a raportat că din cei 85% care au dezvoltat un răspuns pozitiv la vaccin, numai 3 au dezvoltat o infecție cronică cu VHB până la vârsta de 10 ani. În schimb, dintre cei la care vaccinul a eșuat, majoritatea (84,1%) au fost infectați cronic până la vârsta de 12 luni.35

Imunoprofilaxie combinată

Imunoprofilaxia combinată care utilizează atât IGHB, cât și vaccinul VHB a demonstrat beneficii în reducerea transmiterii de la mamă la copil. Metaanaliza a 3 RCT a constatat că HBIG plus vaccinul utilizat împreună a redus semnificativ ratele de infecție cu VHB la nou-născuți în comparație cu placebo (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 În comparație, s-a raportat că HBIG plus vaccinul în comparație cu vaccinul singur are o eficacitate superioară (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Prin urmare, imunoprofilaxia comună care utilizează atât HBIG, cât și vaccinul împreună este superioară oricăruia dintre cele două utilizate singure pentru reducerea ratelor de transmitere a VHB și este, în general, standardul de îngrijire.

Eșecul imunoprofilaxiei

Eșecul imunoprofilaxiei, sau infecția „de pătrundere”, este definit ca fiind o infecție persistentă cu VHB a nou-născutului, care a primit vaccinare și/sau HBIG, indicată de un AgHBs pozitiv sau de o încărcătură virală VHB măsurabilă la 9-12 luni postpartum. Ratele de eșec raportate variază între 1-14%12,15,27 în ciuda imunoprofilaxiei. Mecanismul care stă la baza eșecului imunoprofilaxiei pare să provină din transmiterea intrauterină, în cazul în care fătul este deja infectat in-utero și, astfel, anulează efectele protectoare ulterioare ale vaccinului sau ale IGHB.1

Factorii asociați cu eșecul includ pozitivitatea AgHBe și încărcăturile virale VHB ridicate.15,23,27 Nivelurile de ADN de peste 1,0 × 108 copii/ml sunt asociate cu eșecul imunoprofilaxiei.27 O metaanaliză a trei studii clinice randomizate din programul de vaccinare neonatală de 10 ani din Țările de Jos a raportat o eficacitate de 100% a imunoprofilaxiei dacă încărcătura virală VHB este mai mică de 150 pg/mL (aproximativ 107 copii/mL) și doar 68% dacă este mai mare decât acest prag.36 Deși ratele raportate de eșecuri ale imunoprofilaxiei combinate post-expunere variază foarte mult, în funcție de locația geografică, de momentul studiului, iar cuantificarea încărcăturii virale VHB depinde de testele utilizate la momentul respectiv, este clar că eșecul apare într-o minoritate semnificativă de cazuri și că o încărcătură virală ridicată este mai probabil să ducă la eșec.

Profilaxia cu agenți antivirali

Deoarece proporția transmiterilor de VHB nu este prevenită în ciuda imunoprofilaxiei comune, așa cum s-a subliniat mai sus, agenții antivirali pot fi utilizați pentru a diminua și mai mult riscul de transmitere verticală. Prin scăderea încărcăturii virale materne, transmiterea placentară este diminuată și conduce la rate mai mici de infecție intrauterină.32 Mai mulți agenți antivirali sunt utilizați în prezent pentru tratarea infecțiilor cronice cu VHB la pacienții care nu sunt gravide; cu toate acestea, trebuie luate în considerare considerente suplimentare, deoarece medicamentele antivirale, deși sunt sigure și bine tolerate la adulți, pot prezenta riscuri teratogene pentru fătul în curs de dezvoltare. Este important de apreciat faptul că agenții antivirali eficienți împotriva VHB nu au o indicație autorizată în sarcină, iar utilizarea lor în sarcină este considerată off-label.

Dacă se ia în considerare utilizarea lor, agenții antivirali sunt de obicei inițiați la sfârșitul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină. Raționamentul este că transmiterea intrauterină are loc în principal după 28 de săptămâni de gestație, studiile placentare arătând o transmitere redusă în primul și al doilea trimestru.10,38 În plus, al treilea trimestru este o fereastră relativ sigură pentru utilizarea medicamentelor de către mamă în general, deoarece organogeneza fetală este în mare parte finalizată în acest stadiu și, astfel, riscul de teratogenitate este redus. Aceste momente sunt aproximative, iar medicul va trebui să ia în considerare, de asemenea, încărcătura virală inițială care, la un adult tânăr sănătos, poate depăși o sută de milioane de copii/ml, precum și timpul până la naștere.

Registrul Antiretroviral Pregnancy Registry păstrează date cu privire la diverse medicamente care au fost utilizate în toate trimestrele de sarcină și a fost evaluată siguranța fetală a acestora. Datele existente privind rata globală a malformațiilor la naștere cu lamivudină sau tenofovir este de 2,8% (IC 2,5-3,2%), care nu diferă semnificativ față de nivelul de referință al populației (p = 0,90).39 În plus, rata malformațiilor la naștere este similară în toate cele trei trimestre.39

Indicația de utilizare a agenților antivirali nu a fost stabilită cu fermitate, deoarece pragurile de creștere a transmiterii pot fi observate cu o gamă largă de sarcini virale VHB susceptibile. Așa cum s-a subliniat anterior, încărcăturile virale de 105-108 copii/mL sunt asociate cu un risc crescut de transmitere verticală.25-27 Prin urmare, este rezonabil să se ia în considerare inițierea tratamentului cu medicamente antivirale > 105 copii/mL la sfârșitul celui de-al doilea sau al treilea trimestru pentru o marjă de siguranță mai mare în funcție de încărcătura virală.

Este, de asemenea, important să se țină cont de faptul că pacienta gravidă cu VHB cronic este expusă riscului de apariție a unor crize de reactivare în timpul sarcinii. De asemenea, pacientele gravide nevaccinate nu sunt imune la VHB și, dacă sunt expuse, pot contracta VHB acut. În aceste circumstanțe, terapia antivirală poate fi, de asemenea, necesară pentru a trata mama gravidă, precum și fătul40 sau o criză de reactivare acută a VHB cronic.41,42

În cazurile anecdotice citate, lamivudina, ca monoterapie sau ca parte a terapiei combinate, a fost utilizată la începutul sau la sfârșitul trimestrului al doilea, cu stabilizarea cu succes a insuficienței hepatice a mamei și fără complicații ale sarcinii sau sechele la nou-născut. Aceste cazuri ilustrează necesitatea de a urmări biochimia hepatică maternă pe tot parcursul sarcinii. Importanța monitorizării biochimiei hepatice în timpul sarcinii este subliniată de un raport de reactivare acută în timpul sarcinii care a dus la întreruperea sarcinii și la transplant hepatic de urgență.43

O întrebare clinică conexă este în ceea ce privește femeile cu VHB cronic care sunt sub tratament antiviral cronic în momentul sarcinii. O practică obișnuită este întreruperea agenților antivirali, de teama teratogenității, în special în timpul primului trimestru și la începutul celui de-al doilea trimestru. Un mic studiu din Coreea44 a raportat că aproximativ jumătate dintre pacienți vor dezvolta creșteri ale ALT serice de până la de 5 ori limita superioară a limitei normale, deși nu a fost raportată nicio decompensare hepatică. Deloc neașteptat, majoritatea pacienților au dezvoltat o viremie activă a VHB după retragerea agenților antivirali. Riscul de reapariție a ALT a fost cel mai mare la cei care au avut o ALT ridicată înainte de a începe administrarea de agenți antivirali înainte de sarcină.

Este important de reținut că pacienții care au avut nevoie de agenți antivirali înainte de sarcină reprezintă un grup diferit de majoritatea purtătorilor cronici sănătoși cu boală clinic quiescentă. Acest din urmă grup constituie majoritatea pacienților și este bine recunoscut faptul că majoritatea purtătoarelor gravide de VHB vor avea o biochimie hepatică normală pe tot parcursul sarcinii, deși o minoritate semnificativă care sunt seropozitive la HBeAg pot prezenta o acutizare a hepatitei după sarcină.45 În mod clar, pacienta gravidă cu VHB va trebui să aibă o monitorizare atentă a biochimiei hepatice în vederea unui tratament antiviral dacă este necesar din punct de vedere clinic. Monitorizarea biochimiei hepatice va fi, de asemenea, necesară și după naștere, iar mamele pentru care a fost inițiată terapia antivirală pentru profilaxia neonatală pot fi nevoite să continue tratamentul cu agenți antivirali timp de câteva luni după naștere.

Această ultimă secțiune se va concentra asupra antiviralelor individuale care au dovezi care să susțină utilizarea lor în sarcină. Tabelul 1 oferă un rezumat.

Lamivudina

Lamivudina este un medicament din categoria C de sarcină, conform clasificării US Food and Drug Administration, care indică faptul că studiile de reproducere pe animale au raportat efecte adverse și că nu există studii controlate la femeile gravide, dar beneficiile potențiale pot face ca utilizarea să fie adecvată în ciuda riscurilor.46 Acesta aparține unei clase de medicamente cunoscute sub numele de inhibitor nucleozidic al transcriptazei inverse (NRTI) și acționează pentru a inhiba replicarea ADN VHB. Regimul obișnuit studiat este de 100 mg/zi începând de la 28 de săptămâni de gestație până la o lună postpartum.37 Utilizarea lamivudinei în al treilea trimestru demonstrează o scădere cu 12 – 23,7% a incidenței infecției intrauterine la nou-născut în comparație cu placebo, conform unei meta-analize realizate de Shi, et al.37 A existat, de asemenea, o scădere semnificativă a încărcăturii virale ADN VHB în brațul lamivudinei în comparație cu placebo.47 În funcție de metoda de diagnosticare a VHB la nou-născut, OR este de 0,38 CI 0,15-0,94 p = 0,04 pentru prezența AgHBs, iar OR 0,22 CI 0,12-0,40 p 37 O altă metaanaliză sugerează că începerea lamivudinei la 28 de săptămâni este mai eficientă decât începerea la 32 de săptămâni, cu o scădere a ratelor de întrerupere a infecției cu VHB de la mamă la copil.48 Este important faptul că nu au fost observate efecte adverse semnificative pe parcursul tratamentului și al urmăririi.37,48

Siguranța utilizării lamivudinei înainte de sarcină care a continuat în timpul etapelor timpurii și finale ale sarcinii a fost, de asemenea, studiată recent.49 La 92 de sarcini, au fost observate doar două anomalii fetale: un hemangiom scalp și paralizie cerebrală. Anchetatorii au remarcat că rata anomaliilor fetale nu a fost mai mare decât la mamele care nu au primit lamivudină și au concluzionat că lamivudina a fost sigură în primul trimestru de sarcină și pe tot parcursul sarcinii.

În ciuda eficacității raportate a lamivudinei în reducerea riscului de transmitere a VHB, medicamentul are limitări care îl fac o alegere suboptimală pentru femeile însărcinate. Este bine raportat faptul că lamivudina are un prag scăzut pentru dezvoltarea rezistenței, cu o incidență de 24% a rezistenței după un an de utilizare la pacientele care nu sunt gravide și o incidență de 70% după patru ani.50 Dezvoltarea rezistenței la lamivudină poate crește, de asemenea, riscul de rezistență la alți agenți antivirali VHB.51 Atunci când se ia în considerare potența relativ scăzută a lamivudinei în comparație cu alți agenți antivirali VHB52 , faptul că populația țintă în timpul sarcinii ar avea o încărcătură virală ridicată și probabilitatea crescută de a dezvolta tulpini de VHB rezistente la antivirale odată cu creșterea încărcăturii virale, atunci este clar că lamivudina este o alegere suboptimală cu potențiale riscuri în aval pentru mamă în ceea ce privește utilizarea viitoare a antiviralelor după sarcină.

Telbivudina

Telbivudina este clasificată în categoria de sarcină B de către FDA din SUA, indicând un risc nul sau minim de efecte asupra fătului în studiile pe animale, dar lipsesc studiile bine controlate la om sau studiile pe animale raportează efecte adverse asupra fătului, dar nu și studiile bine controlate la om.39 Telbivudina este un analog sintetic al timidinei nucleozidice și este un inhibitor al transcriptazei inverse cu activitate împotriva VHB.

Telbivudina a fost raportată ca având o potență mai mare decât lamivudina în studiile clinice cu privire la VHB.53 Deși apare rezistența la telbivudină, riscul este considerabil mai mic decât la lamivudină: 5% la un an, 11% la doi ani.54

Doza uzuală utilizată în sarcină este de 600mg/zi începând cu săptămâna 28 de gestație până la o lună după naștere.55 Șase studii au fost incluse într-o metaanaliză de evaluare a eficacității telbivudinei față de placebo în al treilea trimestru de sarcină pentru reducerea transmiterii VHB.55 Brațele cu telbivudină au o încărcătură virală ADN VHB semnificativ mai mică comparativ cu placebo.55 Comparativ cu placebo, grupurile cu telbivudină au avut rate de transmitere a VHB semnificativ mai mici la naștere și la urmărirea la 9-12 luni. În funcție de metoda de diagnosticare a VHB, telbivudina demonstrează un RR de 0,18 CI 0,08-0,4 pentru pozitivitatea ADN VHB și un RR de 0,31 CI 0,2-0,49 pentru prezența AgHBs la naștere. La urmărirea la 9-12 luni, există un RR de 0,09 IC 0,04-0,22 pentru încărcătura virală ADN VHB și un RR de 0,11 IC 0,04-0,31 pentru HBsAg (55). Comparativ cu placebo, telbivudina nu a prezentat diferențe în ceea ce privește efectele adverse majore. 55

Tenofovir

Tenofovirul este un medicament din categoria B de sarcină conform FDA din SUA.39 Aparține clasei NRTI și acționează asupra transcriptazei inverse a VHB. Tenofovirul este un agent antiviral HBV puternic56 și, spre deosebire de toate celelalte medicamente antivirale HBV, tenofovirul, spre deosebire de toate celelalte medicamente antivirale HBV, nu a fost raportat ca fiind asociat cu rezistența la medicament.57

Acest medicament a fost utilizat în populația care nu este gravidă ca agent de primă linie împotriva HBV, datorită potenței sale și profilului favorabil de rezistență; cu toate acestea, studiile privind utilizarea sa în sarcină, în contextul HBV, sunt limitate. Cu toate acestea, tenofovirul și-a demonstrat eficacitatea și siguranța în studiile cu mame monoinfectate cu HIV și co-infectate cu HIV/HBVH.58 Siguranța neonatală a expunerii la tenofovir, începând înainte și pe tot parcursul sarcinii, a fost confirmată recent în cadrul unui studiu de amploare privind HIV în Africa.59 Tenofovirul nu a fost asociat cu un risc crescut de nașteri de copii morți, anomalii congenitale, disfuncții renale ale sugarului sau greutate mică a sugarului până la doi ani de urmărire. Un mic studiu retrospectiv de caz din New York, la care au participat unsprezece mame cu viremie VHB și cu AgHBe pozitiv, a demonstrat o reducere semnificativă a încărcăturii virale în urma utilizării tenofovirului în al treilea trimestru.60 Toți cei unsprezece copii născuți au fost negativi la AgHBs la 7-9 luni de urmărire. Nu au fost observate efecte adverse în această serie. Doza uzuală de tenofovir este de 300 mg/zi în al treilea trimestru, începând cu 28 de săptămâni de gestație și continuată până la o lună după naștere.

În timp ce studiul este promițător pentru eficacitatea tenofovirului în prevenirea transmiterii verticale a VHB, sunt necesare studii suplimentare, inclusiv studii controlate randomizate, pentru a elucida pe deplin rolul medicamentului în acest context.

Concluzii și recomandări

Este convingerea fermă a autorilor că, în 2013, transmiterea verticală a VHB este complet prevenibilă și că până și un singur caz de transmitere este inacceptabil. Imunoprofilaxia post-expunere constând în imunoglobulină împotriva hepatitei B și vaccinarea anti-VHB trebuie să fie oferită fiecărui nou-născut al unei mame purtătoare de VHB. Toate femeile gravide purtătoare de VHB trebuie să fie supuse unei monitorizări biochimice hepatice în timpul sarcinii și după sarcină. Crizele de reactivare a VHB în timpul și după naștere pot fi tratate cu terapie antivirală. Pentru acele paciente cu o încărcătură virală ridicată, pentru care există un risc semnificativ de eșec al imunoprofilaxiei post-expunere, agenții antivirali pot fi începuți la sfârșitul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină. Deși nu există un consens în ceea ce privește un prag al încărcăturii virale VHB pentru începerea tratamentului antiviral, autorii sugerează un prag de un milion de copii/mL.

Abbreviații

• –

  ALT: alanină transaminază.

• –

  Anti-HBs: anticorp de suprafață împotriva hepatitei B.

• –

  ADN: acid dezoxiribonucleic.

• –

  FDA: Food and Drug Administration (SUA).

• –

  HBeAg: antigenul e al hepatitei B.

• –

  HBIG: imunoglobulina hepatitei B.

• –

  HBsAg: antigen de suprafață al hepatitei B.

• –

  HBV: virusul hepatitei B.

• –

  HIV: virusul imunodeficienței umane.

• –

  NRTI: inhibitor nucleozidic de transcriptază inversă.

• –

  PCR: reacție în lanț a polimerazei.

• –

  RCT: studiu controlat randomizat.

• –

  VL: încărcătură virală.

Dezvăluiri financiare

Nu se declară subvenții sau sprijin financiar.

.