Herpesvirusul felin (Rinotraheita virală felină)

Herpesvirusul felin tip 1 (FHV-1) este agentul cauzal al rinotraheitei virale feline, o boală infecțioasă și contagioasă caracterizată prin simptomatologie respiratorie și adesea complicată de prezența simultană a altor agenți patogeni asociați cu complexul bolilor respiratorii la pisică (URTD: Upper Respiratory Tract Disease), cum ar fi Calicivirusul felin (FCV), Chlamydophila felis și Bordetella bronchiseptica.

PROPRIETĂȚI ALE VIRUSULUI

FHV-1 este un virus cu distribuție mondială aparținând familiei Herpesviridae, subfamilia α-herpesvirinae, genul Varicellovirus, cu caracteristici morfologice comune familiei de apartenență. Virusul are o simetrie icosaedrică, un diametru aproximativ de 150-200 nm și un înveliș glicoproteic, sub care se află un înveliș proteic cunoscut sub numele de matrice sau membrană internă care înconjoară capsida. ADN-ul tulpinilor izolate până în prezent în diferite țări a demonstrat o anumită omogenitate, deși există diferențe din punct de vedere patogenetic. În condiții naturale, pisicile domestice și unele feline sălbatice sunt susceptibile la această infecție, printre care leopardul, tigrul, motanul (Lynx rifus) și ghepardul. S-a constatat că virusul este sensibil la acțiunea solvenților lipidici; este inactivat rapid la 56°C, în timp ce rezistă timp îndelungat atunci când este expus la temperaturi de refrigerare și congelare. O caracteristică a Herpesvirusului de tip 1 este variabilitatea genetică redusă, motiv pentru care este rar să se întâlnească recombinări ale genomului său.

TRANSMITEREA VIRUSULUI

Infecția poate fi transmisă atât pe orizontală, adică prin contactul dintre pisicile sănătoase și animalele infectate, cât și pe verticală, în timpul sarcinii. În plus, pisicuțele pot contracta infecția de la mama lor după naștere sau între două și douăsprezece săptămâni de viață, când imunitatea din colostru dispare. FHV-1 pătrunde în organism pe cale orală, nazală și conjunctivală și, întrucât este capabil să se reproducă numai la temperaturi egale sau mai mici de 37° C, efectele sale se limitează la așa-numitele suprafețe „reci”, cum ar fi conjunctiva, cornetele nazale, rinofaringele și, în mod experimental, mucoasa vulvovaginală; extinderea infecției la nivelul tractului respirator inferior și al plămânilor este, prin urmare, neobișnuită. Diseminarea virusului poate fi evidențiată în tampoanele orofaringiene și nazale începând cu 24 de ore după infecție și poate persista în locul de replicare pentru o perioadă care variază între una și trei săptămâni.

PATHOGENESIS

Virusul este eliminat în mediul extern prin secrețiile oculare, nazale și faringiene ale pisicilor în faza acută a bolii sau de către purtători. O caracteristică deosebit de importantă a infecțiilor herpetice este fenomenul de latență, adică capacitatea ADN-ului viral de a rămâne localizat în formă inertă în nucleul celulelor gazdei sub formă de episom sau de plasmidă extracromosomală.

La animalele vindecate clinic, FHV-1 este capabil să devină latent în ganglionii trigeminali, nervii optici, chiasma optic, bulbul olfactiv, glandele lacrimale, corneea și cornetele nazale. Prezența virusului în timpul fazei de infecție latentă nu poate fi demonstrată prin tehnici virologice convenționale și necesită metodologii specifice, cum ar fi, de exemplu, tehnici de biologie moleculară care vizează identificarea genomică a FHV-1 pornind de la eșantioane prelevate în locurile anatomice de latență. Spre deosebire de ceea ce se observă în cazul infecției provocate de FCV, unde starea de purtător este caracterizată de persistența și apoi de excreția continuă a virusului în mediul extern, în cazul FHV-1 excreția virală este intermitentă și este prezentă doar în fazele în care virusul iese din latență (este reactivat). Ca și în cazul altor alfa-herpesvirusuri, practic orice pisică infectată poate deveni purtătoare, cu episoade de reactivare a secreției virale.

Condițiile stresante, cum ar fi tratamentele cu corticosteroizi, sarcina și alăptarea, transportul pentru împerechere sau spectacole, sau prezența concomitentă a unor boli imunosupresoare sau a altor agenți patogeni asociați cu URTD pot duce la reactivare și, în consecință, la eliminarea virusului în mediul extern. În mod experimental, excreția spontană a virusului la o pisică purtătoare este de 1%; tratamentul cu corticosteroizi poate induce excreția la 70% dintre pisici și lactația la 40%. Secreția virusului în timpul alăptării este mecanismul ideal pentru infectarea pisicuțelor de îndată ce există o reducere a anticorpilor de origine maternă (MDA).

Episoadele de stres nu induc imediat excreția: o fază de latență de 4-11 zile precede excreția virusului infecțios, care continuă timp de aproximativ 2-10 zile. În unele cazuri, pacientul poate prezenta și unele semne clinice ușoare. Mecanismul exact al reactivării nu este clar: este interesant de remarcat faptul că pisicile studiate pentru reactivarea indusă de stres au avut o boală primară semnificativ mai severă decât cele care nu reactivează infecția și, de asemenea, prezintă un grad semnificativ mai mare de stres.

IMUNITATEA

Imunitatea dobândită prin colostru
Anticorpii de origine maternă protejează pisicuțele de boală în timpul primelor săptămâni de viață, dar, în cazul infecției cu FHV, nivelurile de anticorpi sunt de obicei scăzute. Anticorpii derivați din mamă (MDA) pot persista în general timp de aproximativ 10 săptămâni, dar unele cercetări arată că aproximativ 25% dintre pisici pot deveni MDA-negative încă de la vârsta de 6 săptămâni.

Imunitate activă
Infecția naturală prin FHV nu duce la o imunitate solidă, așa cum se întâmplă în cazul altor boli. În general, răspunsul imunitar protejează împotriva bolii, dar nu și împotriva infecției, iar în caz de reinfecție pot fi observate semne clinice ușoare. Titlurile de anticorpi de neutralizare a virusului (VNA) sunt de obicei scăzute și scad lent până când devin absente la 40 de zile după infecție. Cu toate acestea, ca și în cazul altor alfa-herpesvirusuri, imunitatea mediată de celule joacă un rol extrem de important în protejarea animalului, astfel încât pisicile vaccinate, chiar și în absența anticorpilor detectabili, nu sunt neapărat susceptibile la boală. Deoarece acesta este un agent patogen al tractului respirator, imunitatea celulară a mucoaselor și a umorului joacă, de asemenea, un rol important. Deși există o corelație între Ac-FHV și protecția împotriva semnelor clinice, nu există teste validate care să poată indica nivelul de protecție la un singur individ.

SEMNE CLINICE

Simptomatologia asociată cu infecția cu FHV-1 se poate manifesta prin diverse tablouri clinice; perioada de incubație este de obicei de 2-6 zile, dar poate fi mai lungă. În majoritatea cazurilor este prezentă o rinotraheită virală acută, care afectează animalele cu vârste cuprinse între șase și douăsprezece săptămâni, cu debutul simptomelor respiratorii caracterizate prin strănut, secreții nazale și oculare seroase, febră și anorexie. Strănutul de picături transparente și seroase este tipic pentru fazele inițiale, dar și pentru stadiile cronice care nu sunt complicate de bacterii. Aceste manifestări sunt urmate de debutul conjunctivitei, care este inițial seroasă și care evoluează adesea în formă amucopurulentă. Nu sunt neobișnuite la animalele foarte tinere ulcerele corneene (patognomonice) și episoadele de cheratită de severitate variabilă, complicate de invazia secundară a bacteriilor și adesea caracterizate de alte leziuni, cum ar fi simblefaronul (aderența conjunctivei la ea însăși sau la corneea lezată) (Fig. 1) și prolapsul permanent al celei de-a treia pleoape. În timpul etapelor de rezolvare a formei conjunctivale, apar adesea ulcerații și leziuni cutanate cu cruste; acestea sunt deosebit de evidente în cantul median al ochiului, în partea laterală a nărilor (Fig. 2) și pe pavilionul urechii. Mai puțin frecvent se observă ulcerații cutanate și orale (mult mai rar decât în cazul infecției cu calicivirus), dermatită și semne neurologice. În stadiile cronice ale infecției sau la purtătorii asimptomatici, prezența virusului poate da naștere la afecțiuni clinice rare, dar uneori foarte grave, cum ar fi afecțiuni cutanate (dermatită herpetică) sau, la pisicile gestante, avort. În acest din urmă caz, studiile experimentale au exclus o acțiune directă a virusului asupra placentei; este mai probabil ca avortul să fie un rezultat al stării generale de sănătate precare cauzate de infecție.

La majoritatea animalelor afectate, semnele clinice ale rinotraheitei dispar în 2-3 săptămâni; cu toate acestea, procesul de reactivare și exacerbare, precum și cel de inflamare a cornetelor nazale pot induce o boală citolitică acută și leziuni permanente, predispunând pisica la apariția, la vârsta adultă, a rinitei, sinuzitei și conjunctivitei bacteriene cronice. La pisica adultă, infecția cu FHV-1 este asociată cu un sindrom ocular cunoscut sub numele de cheratită herpetică. Rolul FHV-1 în alte boli oculare, cum ar fi secheletul cornean, cheratita eozinofilică, uveita și keratoconjunctivita, nu a fost încă pe deplin clarificat. Studiile experimentale sugerează că cheratita stromală cu edem cornean, infiltrație celulară inflamatorie, neovascularizare și posibil blefarospasm sunt rezultatul unei boli oculare cronice mediate imunitar.

Dermatită erpetică. Dermatitele induse de FHV-1 sunt localizate în principal la nivelul feței (Fig. 3) și se caracterizează prin eroziuni, ulcerații și cruste asociate cu grade variabile de eritem, exsudare și tumefacție. Leziunile pot fi prezente, de asemenea, pe tampoanele plantare (Fig. 4) și pe trunchi. Multe cazuri pot fi confundate inițial cu leziunile din CGE/ulcerele eozinofilice. Ocazional, leziunile cutanate pot fi combinate cu conjunctivită sau cheratită și, potențial, cu gingivită/stomatită/faucită.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul rinotraheitei virale nu poate fi pus doar pe baza simptomatologiei, deoarece nu există semne clinice care să ne permită să diferențiem FHV-1 de alți agenți patogeni asociați cu URTD, deși prezența unor semne clinice severe și a unor leziuni corneene poate fi considerată indicativă. Prin urmare, sunt necesare teste de laborator specifice, menite să identifice agentul patogen, pentru a confirma infecția: metode de izolare virală pe celule, imunofluorescență indirectă (IFI) și PCR. Izolarea virală pe tampoane conjunctivale și orofaringiene este ușor de realizat; cu toate acestea, sunt posibile unele rezultate fals negative, ca urmare, de exemplu, a prezenței unei cantități mici de virus în probă sau a prezenței anticorpilor în lichidele extracelulare care inhibă replicarea acestuia. IFI din frotiurile conjunctivale și orofaringiene este o metodă sensibilă în fazele acute ale infecției, dar nu este foarte fiabilă în cazul infecțiilor cronice. Un diagnostic indirect bazat pe identificarea anticorpilor anti-FHV-1 nu este foarte fiabil din cauza naturii omniprezente a virusului, a posibilei absențe a anticorpilor circulanți atunci când virusul se află în faza de latență și din cauza utilizării de rutină a vaccinurilor. Tehnica preferată în prezent, care are o sensibilitate crescută și se execută rapid, este PCR, care este utilizată în mod obișnuit pentru a depista ADN-ul FHV folosind probe conjunctivale, corneene, orofaringiene, de sechestru cornean și de sânge. Utilizarea PCR cantitativă în timp real pentru a măsura concentrația virusului poate furniza unele informații suplimentare utile: prezența unei excremente virale ridicate în secrețiile nazale sau conjunctivale sugerează o replicare activă și, prin urmare, contribuția FHV la semnele clinice. Un număr scăzut de copii de ADN în raclajele corneene indică adesea prezența unei infecții latente.

DIAGNOSTICUL FHV-1

• Titlul anticorpilor serici nu este util în diagnosticarea infecțiilor cu FHV-1.
• Izolarea virală este o metodă sensibilă în formele acute, dar nu este diagnostică în formele cronice, cu excepția momentelor în care există o revenire a semnelor clinice.
• Diagnosticul prin identificarea ADN-ului viral cu PCR este superior altor metode de diagnostic, dar poate prezenta rezultate fals negative. PCR poate fi efectuată pe probe prelevate din sulcusul conjunctival sau din raclaje conjunctivale.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

• Pentru semnele clinice respiratorii și conjunctivale: Calicivirusul felin (FCV), boli bacteriene respiratorii (Bordetella bronchiseptica, Mycoplasma spp, Chlamydophila felis) și boli fungice, Mycoplasma felis.
• Pentru dermatită: Calicivirusul felin, FCV-VD, FeLV, Poxvirus și dermatită herpetică

TRATAMENT

Îngrijiri de susținere
La pisicile cu semne clinice respiratorii severe, cu sialoree sau pierderea poftei de mâncare, este adesea necesară refacerea lichidelor și electroliților, de preferință intravenos (fluidoterapie). Deoarece animalele foarte tinere sunt adesea afectate, este extrem de important să se asigure că sunt hrănite; multe pisici nu mănâncă din cauza dificultăților respiratorii sau a prezenței ulcerelor linguale. Poate fi utilă utilizarea decongestionantelor nazale, a picăturilor saline sau chiar a corticosteroizilor în doze mici, de preferință prin aerosoli. Alimentele trebuie să fie foarte apetisante și ușor încălzite. Dacă pisoiul nu poate fi hrănit, ar trebui luată în considerare hrănirea forțată prin intermediul unui tub. Se recomandă un antibiotic cu spectru larg, cu o bună penetrare în sistemul respirator, pentru a preveni infecțiile bacteriene concomitente, adesea dezastruoase.

Agenți antivirali (tabelul 1)
Nu sunt disponibili agenți antivirali specifici pentru uz veterinar; mulți analogi nucleozidici dezvoltați pentru oameni au fost studiați și împotriva FHV-1. Aciclovirul și alți analogi au fost utilizați la pisici, dar s-au dovedit a fi prea toxici la niveluri terapeutice pentru administrarea orală. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea medicamentelor antivirale sistemice, cum ar fi aciclovirul, deoarece acestea pot compromite funcția medulară și renală.

Tratamentul actual pentru cheratita herpetică se bazează pe utilizarea medicamentelor antivirale oftalmice, utilizate în general pentru tratarea infecțiilor herpetice la om, cum ar fi trifluridina 1% și idoxuridina 0,1% sau 0,5% care, în comparație cu prima, este mai puțin iritantă, mai ieftină și ușor de preparat. Trifluridina s-a dovedit a fi deosebit de eficientă în tratamentul cheratitei herpetice ulcerative (1 picătură la fiecare 2-3 ore în primele 24 de ore și la intervale de 6 ore în zilele următoare).

La pisicuțele cu simptomatologie acută severă, se poate utiliza interferon omega felin (FeIFNΩ), administrat pe cale subcutanată (s.c.) (1 MU/kg pe zi timp de 5 zile sau o dată la două zile) sau pe cale orală (50.000-100.000 de unități pe zi). Mai multe studii in vitro și in vivo au arătat că FHV-1 este sensibil la această moleculă, în special dacă este utilizată în timpul fazelor acute ale bolii. Este probabil că un astfel de tratament ar putea limita dezvoltarea formelor de latență virală.

Același medicament poate fi utilizat topic în cazurile de conjunctivită prin diluarea a 500.000 UI de FeIFNΩ în 1 ml de lacrimi artificiale și administrarea a 1 picătură/ochi de 3 ori pe zi timp de 5-30 de zile. Unii medici veterinari au început să îl folosească și în cazurile de cheratită de la FHV-1, dar până în prezent nu există studii controlate privind eficiența acestuia.

În mod similar, Interferonul alfa-2B poate fi utilizat ca terapie adjuvantă atât pe cale orală (30 UI pe zi), cât și locală (30-50 U/ml diluat în lacrimi artificiale, aplicat de 3-5 ori pe zi, dar timp de câteva luni).

Studii recente au evaluat eficacitatea L-lizinei (250 mg pe cale orală, de două ori pe zi) atât pentru tratarea formelor cronice, cât și pentru reducerea secrețiilor virale la purtători. L-lizina este un antagonist al argininei, care s-a dovedit a fi esențială pentru replicarea Herpesvirusului uman și a FHV-1. Tratamentul cu L-lizină reduce, de asemenea, sinteza proteinelor virale și are unele efecte inhibitoare asupra infecției. Suplimentarea orală ar reduce severitatea conjunctivitei și numărul de episoade de reactivare a infecțiilor latente. Prin urmare, utilizarea sa este recomandată atât în forma acută, cât și în cazurile de posibilă reactivare din cauza stresului. Există indicii că suplimentarea alimentară nu este eficientă și că este necesară administrarea în bolus.

Un medicament care s-a dovedit a fi foarte eficient în cazurile cronice este famciclovirul. Famciclovirul este un promedicament al penciclovirului, un analog antiviral al guanosinei. Acesta inhibă în mod competitiv ADN polimeraza ADN virală a Herpesvirusurilor. La pisică, utilizarea sa este recomandată pentru tratarea formelor cronice și acute de Herpesvirus felin (FHV-1), fie cutanat sau ocular. Dozele sugerate în literatura de specialitate sunt:

• Tratamentul infecțiilor oculare de FHV-1: 62,5 mg/cat per os la fiecare 8 ore timp de 28 de zile.
• Tratamentul dermatitei cronice de FHV-1: 125 mg/cat per os la fiecare 8 ore timp de 28 de zile.

PREVENIRE

În crescătoriile de pisici și în toate mediile cu o densitate mare de animale, prevenirea răspândirii virusurilor respiratorii este extrem de importantă, dar eliminarea acestora este dificilă din cauza prezenței pisicilor purtătoare. Posibilitatea de contagiune este redusă printr-o dezinfecție adecvată, prin menținerea unei temperaturi optime a încăperii, cu un grad scăzut de umiditate relativă și cu o ventilație corespunzătoare; în plus, efectuarea testelor dediagnostic și a unei carantine adecvate poate reduce posibilitatea introducerii animalelor infectate în incintă. În ceea ce privește profilaxia indirectă, în general, se utilizează vaccinuri atenuate, asociate cu alte microorganisme, cum ar fi FCV și virusul panleucopeniei feline (FPV) și inoculate subcutanat. În ceea ce privește protocolul de imunizare, se recomandă să se efectueze o primă vaccinare la vârsta de nouă săptămâni, urmată de o a doua la douăsprezece săptămâni și apoi de rapeluri anuale. Protocolul de imunizare poate fi modificat în funcție de riscurile epidemiologice de contractare a infecției. În mediile cu o densitate mare de animale, momentul imunizării poate fi anticipat, vaccinându-se astfel între șase și douăsprezece săptămâni de viață; în acest caz, este recomandabil să se asigure rapeluri la intervale de 3-4 săptămâni până la atingerea celei de-a douăsprezecea săptămâni de viață.

Tabelul 1. Medicamente antivirale recomandate în tratamentul infecției prin Herpesvirus felin7,8,10-16

Medicament	Tipul de medicament	Metoda de administrare și dozaj	Documentație eficacitate
Trifluridină	Analogul nucleozidic	Topicală la fiecare oră sau la 2-3 ore în prima zi și apoi la fiecare 6 ore în restul zilelor	N	Tratament topic ales la pisicile cu semne oculare de FHV. Unele pisici pot prezenta reacții locale la medicament.
Idoxuridină	Analogul nucleozidic	Topic la 0,1% sau 0,5%	NA	Tratament topic pentru FHV ocular. Toxic atunci când se administrează pe cale sistemică
Feline IFN-ω	Interferon antiviral	Sistemic: 1 MU/kg s.c. o dată pe zi timp de 5 zile sau 2,5 MU/kg s.c. sau i.v. la fiecare 48 de ore timp de 3 administrări. De trei ori la pisicuțe în faza acută Oral: 50.000-100.000 unități/zi Topic: tratamentul keratoconjunctivitei cronice din FHV-1. 2 picături per ochi la fiecare 4-6 ore dintr-o soluție de 500.000 UI/ml în soluție salină (se diluează 5 MU în 10 ml de 0.9% NaCl (lacrimi artificiale) și se utilizează ca picături oculare	Da	Sigur și autorizat pentru utilizare la pisică Nu sunt publicate date din studii randomizate Combinate cu tratament cu L-lizină 250 mg per os la fiecare 12 ore pentru a inhiba creșterea și a încuraja eliminarea virusului
Interferon uman IFN alfa	Interferon antiviral imunomodulator	s.c.la doze mari per os la doze mici 35 unități/zi	Da	Mai puțin activ decât interferonul felin. 5-35 unități pe zi par să ajute la reducerea semnelor clinice, dar nu și a vărsării în mediu. Folosit pe termen lung cu adaos de L-lizină în cazul infecțiilor cronice.
L-lizină	Aminoacid	Oral 250 mg de două ori pe zi sau 400 mg o dată pe zi	Da	Sigur. Reduce nivelul de excreție virală chiar și în cazurile de infecție latentă.
Famciclovir	Antiviral	Tratament pentru infecțiile oculare prin FHV-1 – 62.5 mg/cat per os la fiecare 8 ore timp de 28 de zile. Tratamentul dermatitei cronice de la FHV-1 – 125 mg/cat per os la fiecare 8 ore timp de 28 de zile.		Utilizarea în tratamentul formelor oculare cronice ar putea da rezultate bune conform unei recenzii recente Utilizarea famciclovirului a fost recent raportată ca fiind eficientă la patru pisici cu dermatită herpetică folosind diferite protocoale de tratament

1. Etienne Thiry, Diane Addie, Sándor Belák, Corine Boucraut-Baralon, Herman Egberink, Tadeusz Frymus, Tim Gruffydd-Jones, Katrin Hartmann, Margaret J. Hosie, Albert Lloret, Hans Lutz, Fulvio Marsilio, Maria Grazia Pennisi, Alan D. Radford, Uwe Truyen, Marian C. Horzinek. Infecția cu herpesvirus felin. Orientări ABCD privind prevenirea și gestionarea. Journal of Feline Medicine & Surgery, Volume 11, Issue 7, July 2009, Pages 547-555.
2. Gaskell R, Dawson S, Radford A. Feline respiratory disease. În: A: Greene CE, ed. Infectious disease of the dog and cat. Missouri: WB Saunders, 2006: 145-54.
3. Gaskell R, Dawson S, Radford A, Thiry E. Feline herpesvirus. Vet Res 2007; 38: 337-54.
4. Muller GH, Kirk RW, Scott DW, et al. Muller & Kirk’s small animal dermatology. Ediția a 6-a. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001.
5. Hargis AM, Ginn PE. Dermatită și stomatită facială și nazală asociată cu herpesvirusul 1 felin la pisicile domestice. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1999;29:1281-90.
6. 6. Helps C, Reeves N, Egan K, Howard P, Harbour D.Detection of Chlamydophila felis and feline herpesvirus by multiplex real-time PCR analysis. J Clin Microbiol 41:2734-6 2003
7. Maggs DJ, Collins BK, Thorne JG, et al. Effects of L-lysine and L-arginine on in vitro replication of feline herpesvirus type-1. (Efectele L-lizinei și L-argininei asupra replicării in vitro a herpesvirusului felin de tip 1). Am J Vet Res 2000;61:1474-8.
8. Maggs DJ. Actualizare privind diagnosticul și managementul infecției cu herpesvirus-1 felin. În: A: August JR, ed. August JR. Consultații în medicina internă felină. Vol 4. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 51-61.
9. Fitzpatrick TB. Dermatologia în medicina generală. Ed. a 5-a. New York: McGraw-Hill, 1999.
10. Weiss RC. Activități antivirale sinergice ale aciclovirului și ale interferonului (alfa) leucocitar uman recombinant asupra replicării herpesvirusului felin. Am J Vet Res 1989;50:1672-7.
11. Verneuil M. (2004) – Aplicarea topică a interferonului omega felin în tratamentul cheratitei herpetice la pisică: Studiu preliminar. Proceedings of ECVO, iunie 2004, München, Deutschland.
12. Schmidt-Morand D., Jongh O. (2003) – Kératite Herpétique chez le chat: conduite thérapeutique et résultats. Proceedings of AFVAC congress, November 2003, Nantes, France.
13. Truyen U. et al. (2002) A study of the antiviral activity of Interferon omega against selected canine and feline viruses. Der Praktische Tierarzt, 10, 2002, 862-865, Germania.
14. Addie D., Buonavoglia C., Camy G., McCann T., Gunn-Moore D., Hartmann K., Hennet P., Ishida T., Jongh O., Lanore D., De Mari K., Mihaljevic S-Y., Péchereau D., Régnier A., Thiry E., Vinet C. (2004) – Veterinary Interferon Handbook. First Edition.
15. Jongh O. O pisică cu cheratită herpetică (stadiul primar al infecției) tratată cu interferon omega felin. În: de Mari K, Ed. Veterinary interferon handbook. Carros: Virbac, 2004: 138-47.
16. Malik R, Lessels NS, Webb S, et al. Treatment of feline herpesvirus-1 associated disease in cats with famciclovir and related drugs. J Feline Med Surg 2009; 11: 40-8.

/>/>.