Tipuri difuze fără caracteristici asociate
PPK epidermolitice (Vorner PPK)
Sinonimele pentru PPK epidermolitice (EPPK) includ boala Vorner difuză și PPK cum degeneratione granulosa. În unele grupuri etnice, această formă este cel mai frecvent tip de PPK ereditară. De exemplu, are o prevalență estimată de cel puțin 4,4 cazuri la 100.000 de locuitori în Irlanda de Nord. Se moștenește în mod autosomal dominant. Debutul apare în primele câteva luni de viață, dar boala este de obicei bine dezvoltată până la vârsta de 3-4 ani.
Caracteristicile clinice sunt foarte asemănătoare cu PPK difuză nepidermolitice (NEPPK). O hiperkeratoză galbenă, groasă, bine delimitată, este prezentă pe palme și tălpi. O bandă eritematoasă este frecvent prezentă la periferia keratozei. Suprafața este adesea neuniformă și verucoasă. Sunt frecvente fisurile dureroase și hiperhidroza. În cele din urmă, este de obicei netransgredientă, cu o demarcație netă a leziunilor la nivelul încheieturilor.
Histologic, keratinocitele prezintă epidermoliză, hiperkeratoză, acantoză și papilomatoză. Se observă vacuolizare perinucleară și granule mari de keratohialină. Descompunerea celulară în straturile de celule spinoase și granulare apare rar și poate duce la formarea de vezicule. Pot fi necesare mai multe probe de biopsie pentru a confirma modificările, deoarece acestea pot fi subtile și petice.
Această afecțiune este cel mai frecvent asociată cu mutații în keratina 9, deși keratina 1 a fost implicată într-un număr mic de cazuri raportate. Mutațiile în keratina 9 determină de obicei fenotipuri limitate la palme și tălpi. În schimb, keratina 1 este exprimată omniprezent, astfel că aceste mutații pot afecta întreaga suprafață corporală.
Terapiile topice care s-au dovedit utile pentru EPPK includ acidul salicilic, agenții keratolitici (adică acidul lactic și ureea) și 50% propilenglicol în apă sub ocluzie plastică mai multe nopți pe săptămână. Debridarea mecanică cu o lamă poate fi, de asemenea, utilă. Terapia orală cu retinoizi a avut efecte variabile și este posibil să nu fie benefică pentru pacienții cu anumite profiluri genotipice, cum ar fi mutațiile K1. În cele din urmă, editarea genelor prin CRISPR/Cas9, precum și terapia bazată pe interferența ARN, a arătat beneficii în modelele de șoareci ale acestei boli și poate reprezenta o strategie terapeutică puternică în viitor.
PPPK neepidermolitice (PPK Unna-Thost și PPK de tip Bothnian
Sinonimele includ boala Unna-Thost difuză și PPK diffusa circumscripta. NEPPK difuză se moștenește în mod autosomal dominant. Afecțiunea se poate manifesta în primele câteva luni de viață, dar este de obicei bine dezvoltată până la vârsta de 3-4 ani. Este un alt tip comun de PPK ereditar. PPK de tip Bothnian are o rată de prevalență de 0,3-0,55% în nordul Suediei (lângă Golful Botnia).
Clinic, hiperkeratoza ceroasă, groasă, bine delimitată este prezentă pe palme și tălpi. O bandă roșie este frecvent prezentă la periferia keratozei. Este de obicei netransgredientă, cu o demarcație netă a leziunilor la nivelul încheieturilor. Leziuni keratozice aberante pot apărea pe partea dorsală a mâinilor, picioarelor, genunchilor și coatelor. Dorsa degetelor poate fi implicată, cu o îngroșare asemănătoare sclerodermiei la nivelul degetului distal. Se poate observa o hiperkeratoză pavată a articulațiilor degetelor. Unghiile pot fi îngroșate. PPK de tip Bothnian poate fi distins prin aspectul alb-spinos al zonelor afectate atunci când sunt expuse la apă.
EPPK și NEPPK prezintă o suprapunere clinică considerabilă și pot fi imposibil de distins fără evaluare histologică; totuși, unele caracteristici clinice pot ajuta la diferențierea celor două entități. NEPPK poate avea un aspect mai ceros și mai uniform, în comparație cu cel al EPPK. Hiperhidroza și keratoliza cu gropițe pot fi prezente în cazul NEPPK. În cele din urmă, infecțiile dermatofite secundare sunt mai frecvente în NEPPK.
Constatările histologice includ hiperkeratoza ortokeratozică asociată cu hipergranuloză sau hipogranuloză și acantoză moderată. Modificările sunt nespecifice și comune multor varietăți de keratodermie. Absența epidermolizei o diferențiază de EPPK.
PPPK Unna-Thost și PPK de tip Bothnian sunt ambele autosomal dominante, dar diferă prin mutațiile asociate. Caracteristicile de biologie moleculară ale PPK Unna-Thost includ legătura cu locusul keratinei de tip II pe banda 12q11-13, care corespunde unei mutații a genei keratinei 1. PPK de tip Bothnian-Type este marcată de o mutație missense monoalelică în gena aquaporinei 5. Aquaporina 5 este exprimată în glandele sudoripare ecrine.
Opțiunile de tratament topic pentru NEPPK sunt similare cu cele pentru EPPK. Acestea includ acidul salicilic, agenții keratolitici (adică acidul lactic și ureea) și 50% propilenglicol în apă sub ocluzie plastică. Debridarea mecanică cu o lamă poate fi, de asemenea, utilă. Terapia orală cu retinoizi a avut efecte variabile. Tratamentul cu un agent antifungic este benefic în cazul în care infecția cu dermatofiți coexistă cu NEPPK.
Mal de Meleda
Un sinonim este keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda este o boală autozomal recesivă. Debutul are loc la începutul copilăriei, dar afecțiunea este rară. Prevalența este de 1 caz la 100.000 de locuitori. Inițial, a fost descrisă la locuitorii din Insula Meleda de la Marea Adriatică (numită în prezent Mljet).
Caracteristicile clinice ale mal de Meleda includ o keratodermie difuză, groasă, cu margini eritematoase proeminente. Leziunile sunt transgradiente cu răspândire pe dorsa mâinilor și a picioarelor. Benzile constrictive sunt prezente în jurul degetelor și pot duce la amputații spontane. Pe genunchi și coate pot fi prezente plăci bine circumscrise asemănătoare psoriazisului sau pete lichenoide. Pacienții pot avea hiperhidroză severă, eventual însoțită de miros neplăcut. Infecțiile bacteriene și fungice secundare sunt frecvente. Eritemul perioral; eritem și hiperkeratoză periorbitală; modificări ale unghiilor (de exemplu, koilonichie, hiperkeratoză subunghială); și lingua plicata, sindactilia, păr pe palme și tălpi, palat cu arcadă înaltă și stângăcie sunt alte caracteristici clinice.
Constatările histologice includ ortokeratoza, normogranuloza și un stratum lucidum pronunțat fără epidermoliză. Există o infiltrație limfohistiocitară perivasculară proeminentă.
Caracteristicile de biologie moleculară includ mutații în gena care codifică SLURP-1 găsită pe banda 8q24.3. Proteinele din familia SLURP au fost implicate în transducția semnalului transmembranar, activarea celulară și adeziunea celulară.
Tratamentul se face cu retinoizi pe cale orală și agenți keratolitici topici.
PPPK de tip Nagashima
Această afecțiune este moștenită în mod autosomal recesiv. Debutul bolii apare între naștere și vârsta de 3 ani, cu o severitate stabilă a bolii de-a lungul timpului. Până în prezent, cele aproximativ 30 de cazuri raportate au apărut în Japonia și China.
Clinic, boala a fost descrisă inițial ca o formă mai ușoară de mal de Meleda. Unii clasifică această keratoză ca fiind o entitate distinctă proprie, cu implicarea comună a altor situsuri, inclusiv a coatelor și genunchilor. Hiperhidroza și infecția tinea pedis sunt caracteristici asociate. Rapoarte de caz au descris o prevalență crescută a melanomului malign în leziunile hiperkeratozice ale pacienților japonezi cu PPK de tip Nagashima. Acest lucru se poate datora lipsei celulelor Langerhans epidermice, așa cum se observă la histopatologia pielii hiperkeratozice.
Opțiunile de tratament includ emolienți și agenți keratolitici.
Secvențierea întregului exom a identificat baza moleculară a PPK de tip Nagashima ca fiind un defect în gena SERPINB7. Superfamilia de proteine Serpin este diversă și contribuie la inflamație, imunologie și metastaze.
PPK progresivă (boala Greither)
Un sinonim este transgrediens et progrediens PPK. Aceasta se moștenește în mod autosomal dominant. Debutul are loc la începutul copilăriei, dar poate apărea mai târziu în copilărie.
Clinic, boala Greither este o PPK transgresivă cu extinderea plăcilor pe dorsa mâinilor și picioarelor. Există o implicare caracteristică a tendonului lui Ahile. Plăcile solzoase pot fi găsite pe coate, genunchi și zonele de flexie. Hiperhidroza și variația fenotipică intrafamilială sunt frecvente. A fost descrisă formarea de pseudoainhumație cu amputarea degetelor.
Caracteristicile histologice includ epidermoliza stratului celular granular. Pot fi observate corneocite încărcate cu lipide.
Caracteristicile de biologie moleculară includ mutații în gena care codifică keratina 1.
Tratamentul include emolienți, retinoizi topici, keratolitice și steroizi topici.
Tipuri difuze cu trăsături asociate
PPPK mutilant (sindrom Vohwinkel sau Camisa)
Sinonimele includ PPK mutilans, keratodermia loricrinică și keratoderma hereditaria mutilans. PPK mutilantă se moștenește în mod autosomal dominant. Debutul are loc în copilărie.
Clinic, această afecțiune se manifestă la sugari ca o keratoză în formă de fagure de miere a palmelor și a tălpilor. Ea devine transgredientă în timpul copilăriei. Mai târziu, apar benzi fibroase, constrictive, pe degete și pot duce la strangulare progresivă și autoamputare. Pe articulațiile degetelor de la mâini și picioare pot apărea keratoze în formă de stea de mare, ceea ce reprezintă o trăsătură caracteristică a acestei afecțiuni. Alopecia, pierderea auzului, paraplegia spastică, miopatia, dermatoza ihtiosiformă și anomaliile unghiilor sunt constatări asociate. Au fost raportate cazuri de epiteliom cuniculatum.
Constatările histologice includ hiperkeratoză, acantoză și un strat celular granular îngroșat cu nuclee reținute în stratul cornos.
Studiile de biologie moleculară au confirmat că cea mai frecventă mutație întâlnită în sindromul Vohwinkel implică gena GJB2, care codifică proteina de joncțiune gap connexin 26. Acest subtip este asociat cu pierderea auzului. În schimb, o mutație în gena pentru loricrină, implicată în diferențierea epidermică, este asociată cu keratodermia mutilantă și ihtioza, dar nu cu surditatea.
Tratamentul include retinoizi pe cale orală. Chirurgia plastică reconstructivă poate fi necesară pentru tratamentul autoamputării digitale.
Vezi, de asemenea, sindromul Vohwinkel.
Sindromul Bart-Pumphrey
Un sinonim este PPK cu tampoane la articulații, leuconichie și surditate. Se moștenește în mod autosomal dominant. Debutul are loc în copilărie.
Clinic, toți nou-născuții au deficiențe de auz de la naștere și dezvoltă PPK difuză în copilărie. Apar, de asemenea, leuconichii și hiperkeratoze peste articulațiile mâinii.
Studiile de biologie moleculară descriu o nouă mutație în gena GJB2 care codifică conexina 26, ceea ce explică suprapunerea clinică cu sindromul Vohwinkel.
NEPPK difuză și surditate neurosenzorială
Această afecțiune se moștenește în mod autosomal dominant.
Caracteristicile clinice includ hiperkeratoza palmoplantar difuză la mijlocul copilăriei, precedată de pierderea auzului de înaltă frecvență, lent progresivă, în copilăria timpurie.
Caracteristicile de biologie moleculară includ o mutație a conexinei 26. Această mutație apare pe un domeniu distinct de cel găsit în sindromul Vohwinkel. O mutație punctiformă mitocondrială a fost, de asemenea, demonstrată ca fiind cauza acestui fenotip, ceea ce face ca acesta să fie singurul tip de keratodermie asociat cu o mutație în ADN mitocondrial (ARNt serinic).
PPK cu sclerodactilie (sindrom Huriez)
PPK cu sclerodactilie se moștenește în mod autosomal dominant. Debutul are loc în copilărie.
Caracteristicile clinice includ piele roșie, atrofică pe partea dorsală a mâinilor și picioarelor la naștere. Keratodermia difuză, ușoară, este mai marcată pe palme decât pe tălpi. Alte caracteristici clinice includ sclerodactilia și anomalii ale unghiilor (hipoplazie, fisuri, crestături, koilonichie). PPK cu sclerodactilie este, de asemenea, asociată cu atrofie marcată și carcinom cu celule scuamoase agresiv în zonele de piele atrofică.
Constatările histologice includ acantoza, accentuarea stratului granular și ortokeratoza; celulele Langerhans sunt aproape complet absente în pielea afectată. La microscopia electronică, joncțiunile dermoepidermice și desmosomii sunt normale; cu toate acestea, în stratul epidermic se observă fascicule dense de tonofilamente. Stratul granular prezintă keratohialină mare, grosieră, aglomerată.
Constatările biologice moleculare includ o mutație în gena cartografiată la 4q23.
Datorită riscului crescut de cancer de piele, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților. Alte tratamente includ emolienți, keratolitice și retinoizi topici și orali.
Displazia ectodermică hidrotică (sindromul Clouston)
Acest sindrom este o afecțiune autosomal dominantă.
Caracteristicile clinice includ PPK papilomatoasă difuză (în special peste punctele de presiune ale palmelor și tălpilor), unghii distrofice și hipotrichoză. Pielea îngroșată și hiperpigmentată poate apărea, de asemenea, peste articulațiile mici și mari, inclusiv articulațiile degetelor, coatelor și genunchilor. Se dezvoltă unghii îngroșate, sever distrofice, dar acestea pot fi normale la naștere. Raritatea universală a părului afectează scalpul, sprâncenele, genele și regiunile axilară și genitală. Surditatea neurosenzorială, polidactilia, sindactilia, clubbarea degetelor, retardul mintal, nanismul, fotofobia și strabismul sunt caracteristici asociate.
Sindromul Clouston este cartografiat pe 13q11. O formă este cauzată de o mutație în gena care codifică conexina 30. Studiile ultrastructurale ale părului acestor pacienți demonstrează dezorganizarea fibrilelor de păr cu pierderea cortexului cuticular. Dovezile raportate în 2016 sugerează că pacienții pot fi imunodeficienți, cu o activitate fagocitară redusă a granulocitelor și monocitelor.
PPK de mutilare cu plăci keratozice periorificiale (sindromul Olmsted)
Acest tip poate fi autosomal dominant, autosomal recesiv sau recesiv legat de X, în funcție de genele afectate. Debutul are loc în primul an de viață.
Clinic, sindromul Olmsted debutează focalizat în copilărie și ulterior devine difuz. Constatările ulterioare includ deformări de flexie și constricție a degetelor, uneori ducând la amputație spontană. Sunt prezente plăci hiperkeratotice periorale, perianale și perineale progresive, bine definite, precum și onicodistrofia. Alopecia, surditatea, distrofia unghiilor și pierderea dinților pot fi asociate. Carcinomul cu celule scuamoase și melanomul malign s-au dezvoltat în zonele de keratodermie.
Constatările histologice includ hiperkeratoză fără parakeratoză și acantoză ușoară. Imunocolorația pozitivă Ki-67 a keratinocitelor suprabasale sugerează că hiperproliferarea epidermei este o caracteristică a acestei boli.
Formele autozomal dominante și recesive au fost asociate cu o mutație de tip gain-of-function pe gena receptorului potențial transient vanilloid-3 (TRPV3). Formele recesive legate de X au fost asociate cu mutații pe gena factorului de transcripție protează legat de membrană, situsul 2.
Tratamentul include retinoizi pe cale orală și topică. S-a raportat, de asemenea, că excizia pe toată grosimea și grefa de piele au dus la o ameliorare clinică. Dezvoltarea unui antagonist TRPV3 ar oferi oportunitatea unei terapii țintite.
PPK cu parodontită (sindromul Papillon-Lefèvre)
Această afecțiune este moștenită în mod autosomal recesiv. Prevalența PPK cu parodontită este de 4 cazuri la un milion. O variantă, sindromul Haim-Munk, prezintă, pe lângă PPK și parodontită, arahnodactilie, acroosteoliză și onicogrifoză.
Clinic, se poate observa o PPK transgredientă difuză, care se dezvoltă de obicei în primii 3 ani de viață. Se poate observa o accentuare punctiformă, în special de-a lungul pliurilor palmo-plantare. Dacă nu este tratată, parodontoza duce la gingivită severă și pierderea dinților până la vârsta de 5 ani. Nu a fost demonstrată nicio corelație semnificativă între nivelul de infecție parodontală și severitatea afecțiunilor cutanate, ceea ce susține conceptul că aceste componente majore ale acestui sindrom nu sunt legate între ele. Pacienții prezintă o susceptibilitate crescută la infecții cutanate și sistemice datorită disfuncției neutrofile. Leziuni solzoase, psoriasiforme sunt adesea observate pe genunchi, coate și articulațiile interfalangiene. În cele din urmă, pacienții pot prezenta hiperhidroză malodorantă. Rapoartele din 2008 indică o prevalență ridicată a melanomului malign la pacienții japonezi cu sindrom Papillon-Lefèvre.
Constatările histologice includ hiperkeratoză cu parakeratoză neregulată și infiltrație perivasculară moderată. Caracteristicile la microscopul electronic includ vacuole asemănătoare lipidelor în corneocite și granulocite, o reducere a tonofilamentelor și granule neregulate de keratohialin.
Constatările de biologie moleculară includ mutații în gena CTSC. Această genă codifică pentru catepsina C și mutațiile au fost cartografiate la 11q14-q21. Catepsina C este o protează lizozomală cunoscută pentru activarea enzimelor care sunt vitale pentru apărarea organismului. Au fost raportate multiple mutații distincte pe gena CTSC în familii consangvinizate din Turcia.
Tratamentul include retinoizi pe cale orală pentru PPK. Extracția electivă a dinților implicați poate preveni resorbția osoasă în exces. Poate fi necesară o terapie antibiotică adecvată pentru parodontită și infecții cutanate și sistemice recurente. Tratamentul precoce cu acitretină în copilărie poate permite pacienților să aibă o dentiție normală la vârsta adultă. În cele din urmă, într-un studiu in vitro din 2018, introducerea de catepsină C recombinantă a restabilit parțial unele dintre funcțiile imunologice din aval ale celulelor mutante și ar putea reprezenta o opțiune terapeutică atractivă în viitor.
NEPPK difuză cu păr lânos și cardiomiopatie aritmogenă (boala Naxos)
Această afecțiune se moștenește în mod autosomal recesiv.
Clinic, în primul an de viață apare o keratodermie difuză, nontransgredientă, cu o margine eritematoasă. Părul lânos (dens, aspru și zbârcit) al scalpului este prezent la naștere. Boala cardiacă, manifestată prin aritmii, insuficiență cardiacă sau moarte subită, devine evidentă în timpul și după pubertatea târzie. Alte manifestări cutanate includ acantoza nigricană, xeroza, hiperkeratoza foliculară deasupra zigomului și hiperhidroza.
Constatările histologice includ hiperkeratoza, hipergranuloza și acantoza.
Constatările de biologie moleculară includ o mutație în gena plakoglobinei, cartografiată la 17q21, care este responsabilă de boala Naxos. Cardiomiopatia cu alopecie și keratodermie palmoplantar (CAPK) este un subtip al bolii Naxos descris într-o familie cu alopecie și cardiomiopatie aritmogenă ventriculară dreaptă. CAPK a fost legată de o mutație în gena JUP care codifică plakoglobina. Plakoglobina este o componentă importantă a complexelor de adeziune celulă-celulă și celulă-matrice din multe țesuturi, inclusiv din joncțiunile cutanate și cardiace. De asemenea, joacă un rol de semnalizare în formarea joncțiunilor desmosomale. Mutațiile în gena plakoglobinei pot duce la desprinderea miocitelor cardiace, ceea ce duce la moartea miocitelor. Mutațiile plakoglobinei pot duce, de asemenea, la fragilitatea joncțiunii desmosomale în arborele de păr, explicând fenotipul clinic al părului lânos.
S-a demonstrat că normalizarea nivelurilor de plakoglobină restabilește funcția cardiacă la șoareci și poate fi o abordare terapeutică viabilă pentru ameliorarea manifestărilor cardiace, și a altor manifestări ale acestei boli.
