US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT: Fertilizarea in vitro (FIV) este o formă de tehnologie de reproducere asistată în care sistemul reproducător al femeii este stimulat în mod artificial pentru a produce ovocite, care sunt extrase, fertilizate în laborator și apoi implantate în uter. Acesta este un proces în mai multe etape care trebuie să fie controlat cu atenție prin utilizarea de medicamente. Cele patru componente principale ale FIV includ downreglarea hipofizară, hiperstimularea ovariană controlată, inducerea ovulației și susținerea fazei luteale. Din cauza interacțiunii complexe a diferitelor medicamente utilizate pentru a reproduce diferitele etape ale procesului de fertilizare, farmaciștii ar trebui să fie o parte activă a echipei de asistență medicală pentru FIV.
Fecundarea in vitro (FIV) este un tip de tehnologie de reproducere asistată (ART) în care sistemul reproducător al femeii este stimulat în mod artificial pentru a produce ovocite, sau ovule, care sunt extrase, fertilizate în laborator și implantate în uter. Această procedură a fost dezvoltată pentru a fi utilizată la femeile cu trompe uterine nefuncționale, dar în prezent este rezervată femeilor la care tehnicile de reproducere au eșuat sau la femeile a căror infertilitate se datorează unor factori masculini, endometrioză, factori imunologici, infertilitate inexplicabilă sau alte cauze.1,2
Overview
Primul transfer reușit al unui embrion uman FIV a fost înregistrat de Steptoe și Edwards în 1976; sarcina a fost însă ectopică. La scurt timp după aceea, în 1978, a fost obținută prima sarcină FIV, iar numărul centrelor FIV și al procedurilor FIV efectuate a crescut substanțial de atunci.3 Acest lucru se datorează, în parte, faptului că FIV duce la cea mai mare rată de sarcină pe ciclu.4 Rata nașterilor vii per transfer este de aproximativ 41% la femeile cu vârsta <35 de ani.5
FIV este un proces în mai multe etape care implică stimularea ovariană, inducerea ovulației, colectarea de ovocite, fertilizarea cu spermatozoizi și transferul ovocitelor fertilizate în uter pentru implantare și maturare. Fiecare etapă trebuie să fie atent controlată prin administrarea de medicamente. În fiecare etapă, există diferite protocoale de utilizare a acestor medicamente, iar regimul farmacologic și intervenția terapeutică cele mai adecvate sunt alese după o evaluare amănunțită înainte de tratament și un diagnostic precis.1 Stimularea ovariană controlată se realizează prin utilizarea analogilor hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și a inhibitorilor hormonilor steroizi naturali, cum ar fi citratul de clomifen, hormonul recombinant de stimulare a foliculilor (FSH) și hormonul luteinizant (LH).
În general, stadiul de inducție necesită monitorizarea zilnică a nivelurilor serice de estradiol și ultrasonografie transvaginală periodică.1 Dacă protocolul implică utilizarea de agoniști GnRH pentru downreglarea hipofizară, acești agenți sunt inițiați în faza luteală a ciclului, înainte de inducerea ovulației.1 În cazul protocolului de flare, agonistul GnRH este inițiat atunci când începe terapia cu gonadotropine. Pentru a stimula ovarele, clomifenul sau gonadotropina se inițiază după debutul menstruației. Odată ce sunt atinse criteriile minime pentru declanșarea ovulației, ovulația este indusă, de obicei cu ajutorul gonadotropinei corionice umane (hCG) sau al unui agonist GnRH. Pentru majoritatea programelor, criteriile minime pentru a induce ovulația sunt prezența a trei foliculi ovarieni cu diametrul de 1,7 până la 2 cm și un nivel de estradiol de 500 ng/L. Numărul de foliculi ovarieni și volumul ovarian sunt monitorizate prin ultrasonografie. Ovocitele sunt extrase din foliculi prin aspirație și incubate cu spermatozoizi pentru a permite fertilizarea. Între 48 și 72 de ore mai târziu, embrionii care se clivează sunt transferați în uter și se inițiază suportul luteal – care implică, de obicei, utilizarea progesteronului – pentru a promova implantarea cu succes a embrionilor.1,2,4,6
Descentrare hipofizară
În anii 1980, adăugarea de agoniști GnRH pentru a stimula ovarul și a permite prelevarea ovocitelor înainte de inițierea tratamentului cu gonadotropină a dus la creșterea ratelor de sarcină pe ciclu. Această metodă a fost îmbunătățită de-a lungul anilor, regimurile farmacologice și tehnicile actuale de prelevare producând un număr mare de ovocite.1 Agoniștii GnRH și, mai recent, antagoniștii GnRH sunt utilizați pentru a iniția downreglarea hipofizară.
Un regim agonist GnRH poate fi lung (2 săptămâni), scurt (8-10 zile) sau ultrascurt (3 zile). O analiză sistematică Cochrane care a comparat protocoalele cu agoniști GnRH lungi cu protocoale cu agoniști GnRH scurte nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește ratele de nașteri vii și de sarcini în curs. Cu toate acestea, a existat o dovadă moderată a unor rate de sarcină clinică mai mari în grupul cu protocoale lungi.6
Hiperstimulare ovariană controlată
O serie de agenți diferiți sunt utilizați pentru a obține o hiperstimulare ovariană controlată. Aceștia includ clomifenul, analogii GnRH, menotropinele, urofollitropina, FSH foarte purificat și FSH uman recombinant (rh-FSH).
Clomifenul: Clomifenul este un amestec racemic al izomerilor geometrici enclomifen și zuclomifen care se leagă de receptorii de estrogeni și induce ovulația prin creșterea producției de gonadotropine hipofizare. Clomifenul ocupă receptorii de estrogeni mult mai mult timp decât o face estrogenul însuși, reducând astfel numărul de receptori disponibili, ceea ce hipotalamusul interpretează ca o scădere a nivelului de estrogeni. În consecință, feedback-ul negativ al estrogenului asupra eliberării de GnRH este inhibat, ceea ce favorizează o creștere a nivelurilor circulante de LH și FSH. LH și FSH stimulează ovarele, ceea ce duce la ovulație, la maturarea foliculului ovarian și la dezvoltarea și funcționarea corpului galben.1
Clomifenul, care se absoarbe ușor din tractul gastrointestinal, se administrează în doză de 50 mg pe cale orală, o dată pe zi, timp de 5 zile, începând cu ziua a 5-a a ciclului menstrual.7 Acest regim poate fi repetat pentru încă până la două cure, fiecare administrată la interval de 30 de zile, până când pacienta răspunde. Dacă pacienta nu răspunde la prima cură, doza poate fi crescută la 100 mg; cu toate acestea, este important de reținut că efectele adverse sunt legate de doză și, prin urmare, trebuie menținută cea mai mică doză posibilă. Pacienții care nu răspund după trei cure trebuie reevaluați. Debutul activității farmacologice este observat în 5 până la 10 zile, iar concentrațiile plasmatice maxime sunt observate în aproximativ 6,5 ore. Clomifenul este circulat enterohepatic, iar metaboliții săi sunt excretați în principal în fecale prin eliminare biliară.1 Aproximativ jumătate din medicament este excretat în decurs de 5 zile, dar medicamentul rămâne detectabil în fecale timp de până la 6 săptămâni.8
Deși clomifenul limitează numărul de ovocite, acesta nu poate fi utilizat alături de un analog GnRH pentru a evita luteinizarea prematură.1 Utilizarea sa este contraindicată în afecțiuni hepatice, sângerare uterină anormală de cauză necunoscută și sarcină. Clomifenul trebuie utilizat cu prudență la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice (SOPC) din cauza sensibilității crescute a acestora la dozele normale de clomifen și a riscului de răspuns exagerat.7,8
Farmaciștii trebuie să avertizeze pacientele care iau clomifen cu privire la posibilitatea apariției vederii încețoșate și trebuie să le sfătuiască să nu conducă vehicule dacă acest lucru apare. Pacienții trebuie să fie reasigurați că simptomele de tulburări de vedere se vor rezolva la întreruperea tratamentului. Pacientele pot prezenta, de asemenea, bufeuri și mărire de volum a ovarelor. În acest din urmă caz, pacientele trebuie sfătuite să evite orice activități care pot provoca traumatisme ovarelor, cum ar fi examinările pelviene, relațiile sexuale și exercițiile fizice. 1
Analogi de GnRH: Analogii GnRH includ gonadotropina umană menopauzală (hMG; cunoscută și sub numele de menotropine), urofollitropina, FSH înalt purificată, rh-FSH și FSH modificată genetic. Acești agenți stimulează producția foliculară ovariană la femeile fără insuficiență ovariană primară și au ca rezultat creșterea și maturarea foliculară. Cu toate acestea, ei au o fereastră terapeutică îngustă care variază de la niciun efect până la sindromul de hiperstimulare ovariană (OHSS).1
Analogii de GnRH nu trebuie utilizați la pacientele cu insuficiență ovariană primară care poate fi detectată prin niveluri ridicate de FSH. Analogii de GnRH sunt, de asemenea, contraindicați la pacientele cu disfuncție tiroidiană sau suprarenală evidentă, tumori hipofizare, sângerări uterine anormale de origine necunoscută, mărire de volum a ovarelor (care nu este cauzată de SOPC) sau hipersensibilitate anterioară la oricare dintre acești agenți.9 Pacientele trebuie avertizate că utilizarea analogilor de GnRH poate duce la OHSS și nașteri multiple. Deoarece utilizarea lor conduce la un risc crescut de sarcini multiple și avorturi spontane, analogii GnRH trebuie utilizați cu prudență și de către furnizori cu experiență.
Farmacistul trebuie să se asigure că pacienta înțelege pe deplin cum să injecteze corect medicamentul. Mai mult, pentru a reduce iritarea locului de injectare, pacienta trebuie sfătuită să rotească locurile de injectare și să schimbe acele după ce a extras menotropinele și înainte de o injecție. Dacă pacienta se confruntă cu iritații la locul de injectare, trebuie sfătuită să aplice căldură umedă în zona respectivă.1,9
Alte efecte adverse frecvente includ crampe abdominale, umflături abdominale, dureri abdominale și cefalee. Deoarece au fost raportate cazuri de hipercoagulabilitate în infarctul cerebral legat de OHSS, trebuie să se manifeste prudență atunci când se utilizează analogi de GnRH la pacientele care sunt predispuse la tulburări de coagulare.1
Menotropine: Menotropinele sunt un amestec de FSH și LH purificat din urina donatorilor aflați la menopauză. Menotropinele sunt disponibile sub formă de Repronex sau Menopur, ambele fiind injecții SC care conțin câte 75 UI de FSH și LH pe flacon.10,11 Repronex poate fi, de asemenea, administrat IM. Repronex este produs printr-un proces de purificare în 24 de etape, iar metoda de extragere a Menopur este și mai complexă.12 Menotropinele, împreună cu hCG, sunt indicate pentru dezvoltarea foliculară multiplă (stimulare ovariană controlată) și pentru inducerea ovulației la pacientele care au primit anterior supresie hipofizară.10 Un studiu care a comparat administrarea SC a celor două medicamente a constatat că Menopur a avut un profil de siguranță și tolerabilitate mai bun în comparație cu Repronex.13
Doza inițială de Menopur este de 225 UI pe zi; după 5 zile, se pot face ajustări de cel mult 150 UI per ajustare.11 Repronex poate fi inițiat la o doză de 225 UI, iar ajustările de 75 până la 150 UI pot fi făcute la fiecare 2 zile. Doza zilnică maximă de Repronex nu trebuie să depășească 450 UI, iar utilizarea peste 12 zile nu este recomandată. 10
Urofollitropină: Acest agent, a doua generație de analogi ai GnRH, conține un preparat foarte purificat de FSH uman și o cantitate minimă de LH. Este utilizat împreună cu hCG pentru a produce ovulația la femeile care au suferit anterior o supresie hipofizară.12 Urofollitropina este, de asemenea, indicată pentru dezvoltarea de foliculi multipli ca parte a unui ciclu ART la femeile ovulatorii care au suferit anterior o supresie hipofizară. Marca disponibilă este Bravelle, care furnizează 75 UI per injecție SC sau IM.12 Doza recomandată este de 225 UI zilnic timp de 5 zile. Se pot face ajustări ale dozei o dată la 2 zile și nu trebuie să depășească 75 până la 150 UI per ajustare. Doza zilnică maximă este de 450 UI pe zi.
FSH înalt purificat: FSH înalt purificat este un agent de a treia generație care conține mai mult FSH decât urofollitropina. Se administrează SC mai degrabă decât IM și este la fel de eficient ca și follitropina în obținerea inducerii ovulației și a sarcinii.1 Fertinex (EMD Serono) nu mai este comercializat în Statele Unite, dar sunt încă disponibile versiuni generice.
rh-FSH: Acest agent de a patra generație, care este fabricat prin tehnologia ADN-ului recombinant, constă în două glicoproteine neidentice, legate necovalent, denumite subunități alfa și beta.14 rh-FSH nu conține LH și oferă o consistență mai bună de la un lot la altul decât produsele FSH mai vechi. Este comercializat ca Gonal-f RFF, o pulbere sterilă, liofilizată, pentru injectare SC după reconstituire. Fiecare flacon cu doză unică Gonal-f RFF conține 82 UI (6 mcg) de folitropină alfa și administrează 75 UI. Farmacocinetica rh-FSH este similară cu cea a urofollitropinei. Gonal-f RFF trebuie inițiat la o doză de 225 până la 300 UI pe zi SC administrată timp de 5 zile. Doza poate fi ajustată cu 75 până la 150 UI pe zi, la fiecare 3 până la 5 zile, până la un maxim de 450 UI/zi.15 Deoarece rh-FSH conține <1% de proteine contaminante, majoritatea pacienților resimt o durere mică sau deloc la locul de injectare. Cu toate acestea, rH FSH este asociat cu un potențial de imunogenitate.1
Inducția ovulației
În FIV, ovulația poate fi indusă prin utilizarea hCG, un hormon care reproduce efectul unui val de LH în ciclul menstrual normal. În S.U.A., Novarel este marca indicată în acest scop. Acesta se administrează de către pacientă sub formă de injecție IM la 1 zi după ultima zi de menotropine sau orice alt analog de gonadotropină. Fiecare flacon de Novarel conține 10.000 UI, iar doza variază între 5.000 și 10.000 UI.15 Novarel este asociat cu greață, vărsături, dureri abdominale, oboseală, cefalee, reacții la locul injectării, iritabilitate, depresie, edem, agitație și ginecomastie. De asemenea, poate avea ca rezultat OHSS.
Susținerea fazei luteale
Faza luteală, care este a doua jumătate a ciclului menstrual, începe cu formarea corpului galben și se termină fie cu sarcina, fie cu menstruația. Progesteronul este hormonul principal în această etapă și, deoarece hipofiza este dereglementată mai devreme în timpul ciclului în timpul tratamentului FIV, este necesară o susținere.16 Susținerea este, de obicei, sub formă de suplimentarea cu progesteron, care s-a demonstrat că îmbunătățește ratele de implantare și de sarcină. suplimentarea cu hCG poate fi, de asemenea, utilizată; cu toate acestea, deoarece este asociată cu OHSS, hCG nu este prima alegere.16
În mod obișnuit, progesteronul este inițiat în seara următoare prelevării de ovule. De obicei, este administrat IM sau sub formă de inserție vaginală, deoarece, dacă este administrat pe cale orală, poate fi descompus în tractul gastrointestinal.16 Sprijinul este continuat timp de cel puțin 30 de zile după ce se confirmă dovezile de laborator ale sarcinii. Inserția vaginală s-a dovedit a fi la fel de eficientă ca și injecția IM și este mai bine tolerată de paciente. Femeile care iau progesteron pot prezenta efecte adverse, cum ar fi dureri de cap, sensibilitate mamară și iritație vaginală, arsuri și ușoare sângerări.16
Citește mai departe
Au fost introduse diverse protocoale de stimulare pentru hiperstimularea ovariană controlată a pacientelor care se supun FIV. Deoarece detaliile acestor protocoale depășesc scopul acestui articol, cititorul interesat este trimis la aceste recenzii utile: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Compararea diferitelor protocoale de stimulare utilizate în fertilizarea in vitro: o analiză. Ann Transl Med. 2015;3:137; și 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Protocolul de stimulare ovariană în FIV: o analiză actualizată a literaturii de specialitate. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Concluzie
FIV a fost utilizată cu succes de-a lungul multor ani. Deoarece FIV implică interacțiunea unui număr de medicamente care trebuie administrate cu atenție, farmaciștii clinicieni ar trebui să fie incluși ca parte activă a echipei de asistență medicală pentru FIV. Farmacistul poate consilia echipa de asistență medicală nu numai cu privire la alegerea medicamentului, ci și cu privire la dozarea, reconstituirea (dacă este necesar) și administrarea corespunzătoare, în special pentru analogii GnRH care pot fi autoadministrați.
1. Jennings JC, Moreland K, Moreland K, Peterson CM. Fertilizarea in vitro. O trecere în revistă a terapiei medicamentoase și a managementului clinic. Medicamente. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization. Ed. a 3-a. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Tehnologia reproducerii asistate. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Accesat la 14 aprilie 2016.
4. Van Voorhis BJ. In vitro fertilization. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, Societatea Americană de Medicină Reproductivă, Societatea pentru Tehnologia Reproducerii Asistate. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Protocoale de agonist al hormonului de eliberare a gonadotrofinei pentru suprimarea hipofizei în reproducerea asistată. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, ed.: „The Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919. Martindale: The Complete Drug Reference. 34th ed. Londra, Anglia: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Clomifen. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Accesat la 24 aprilie 2016.
9. Medscape. Menotropine. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Accesat la 24 aprilie 2016.
10. Repronex (menotropine). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Accesat la 19 aprilie 2016.
11. Menopur (menotropine) prospect. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februarie 2014.
12. Prospectul Bravelle (urofollitropină). Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februarie 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Menopur administrat subcutanat, o nouă gonadotropină umană menopauzală foarte purificată, provoacă semnificativ mai puține reacții la locul injectării decât Repronex la subiecții supuși fertilizării in vitro. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Prospectul Gonal-f RFF (follitropină alfa). Rockland, MA: EMD Serono, Inc; octombrie 2013.
15. Prospectul Novarel (gonadotropină corionică). Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; iulie 2012.
16. Yanushpolsky EH. Susținerea fazei luteale în fertilizarea in vitro. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
