New Insights in Understanding Chronic, Central Pain

În ultimii ani, au avut loc progrese semnificative în înțelegerea de către comunitatea medicală a durerii centrale cronice necanceroase. Pe lângă trecerea în revistă a terminologiei și clasificării actualizate a durerii centralizate, această lucrare examinează studiile recente care au elucidat mecanismele implicate în durerea centralizată, folosind inițial fibromialgia ca boală prototipică. Rolul durerii centrale într-o varietate de alte afecțiuni dureroase cronice, precum și în bolile sistemice, reumatice, sunt, de asemenea, explorate cu ajutorul unor ilustrații de caz.

Terminologie și clasificare actualizate

Durerea cronică a fost definită în mod tradițional ca fiind cea care durează mai mult de 3 luni sau care durează mai mult decât cea așteptată în urma unei vindecări normale. Ea afectează sute de milioane de oameni, estimată la o treime din populația lumii la un moment dat. Până în jurul anului 2000, „durerea cronică” era atribuită unui stimul nociv periferic continuu, clasificat de obicei ca fiind de natură inflamatorie, neurogenă sau structurală. „Durerea centrală” era un termen folosit pentru a descrie durerea idiopatică, cronică, în urma unei leziuni cerebrale.

Cercetarea lui Clifford Woolf și a colegilor săi a demonstrat că durerea cronică poate fi explicată prin procesarea aberantă a durerii la nivelul sistemului nervos central, de unde și termenul de durere „centrală” sau „centralizată”.1 Astăzi, durerea centrală este caracterizată de hiperalgezie, un răspuns crescut la un stimul nociv, și alodinie, un răspuns dureros la un stimul considerat a fi non-nociv. Această categorisire a fost extinsă pentru a include orice durere cronică care nu se conformează căilor nociceptive periferice și este considerată una dintre cele patru categorii de durere cronică, care includ, de asemenea, durerea inflamatorie, structurală și neurogenă (a se vedea figura 1).

Cu toate acestea, a devenit din ce în ce mai clar că subdivizarea durerii cronice în aceste patru categorii poate fi înșelătoare, deoarece durerea centrală este un factor important care contribuie la durerea inflamatorie, structurală și neurogenă. Categoriile de durere sunt fluide și se pot schimba în timp la un singur individ, așa cum este descris în exemplele de pacienți din prezentul document.

În încercarea de a dezvolta o taxonomie bazată pe dovezi pentru tulburările de durere cronică, Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) a redefinit condițiile de durere cronică în 2014 în funcție de mecanismele biopsihologice propuse: periferică, musculo-scheletală, orofacială, viscerală și neclasificată (a se vedea tabelul I).2 Organizarea inițială a acestor categorii de durere cronică, cunoscută sub numele de ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT), a oferit un cadru pentru ca diverși specialiști în domeniul durerii să ajungă la un consens în ceea ce privește clasificările durerii cronice.

„Durerea centrală”, denumită și „sensibilitate centrală” sau „durere centralizată”, este, prin urmare, termenul utilizat acum pentru a cuprinde orice afecțiune în care durerea este generată de sistemul nervos central, mai degrabă decât de cel periferic. Acest tip de durere poate fi sursa primară a durerii, ca în tulburările clasice de durere centrală, sindromul fibromialgiei, sindromul colonului iritabil, durerile de cap cronice de tip tensional, sindromul articulației temporomandibulare și sindroamele durerii cronice pelviene/vezicii urinare.

Durerea centrală este, de asemenea, considerată a fi disfuncțională, ceea ce pentru unii clinicieni implică psihogenie. Fenotipul clinic include durere generalizată, oboseală, tulburări de somn și de dispoziție. Durerea centrală poate fi, de asemenea, asociată cu depresia, catastrofizarea și alte stări psihologice, dar nu este considerată o boală psihiatrică.

Fibromialgia: Un prototip pentru durerea centrală Exemplu de pacient

O femeie în vârstă de 48 de ani se plânge de dureri musculo-scheletice (MSK) generalizate zilnic de mai mult de 5 ani. Durerea nu a fost asociată cu nicio umflătură sau inflamație articulară și ea descrie că: „Mă simt ca și cum aș avea mereu gripă”. Ea are, de asemenea, oboseală persistentă și nu doarme bine, trezindu-se adesea cu dureri. Nu se simte niciodată revigorată dimineața. Antecedentele sale medicale includ dureri de cap de tip tensiune de lungă durată și o criză de depresie la scurt timp după ce a adus pe lume primul ei copil în urmă cu 15 ani. În prezent, ea nu raportează tulburări de dispoziție, deși admite că se simte din ce în ce mai frustrată din cauza lipsei ei de bunăstare.

La examinare nu există nicio umflătură sau inflamație articulară evidentă și niciun semn de deformări articulare. Evaluarea neurologică generală este neremarcabilă. Ea este destul de sensibilă cu o presiune modestă în jurul zonelor de țesut moale, inclusiv peste gât, umeri, partea exterioară a șoldurilor și peretele toracic. Nu există alte anomalii fizice. Studiile de laborator au inclus o hemogramă completă normală, un profil chimic normal, teste normale ale funcției tiroidiene și o rată de sedimentare a eritrocitelor (ESR) normală.

Acest pacient îndeplinește criteriile pentru fibromialgie.3 Ea are mai mult de cinci ani de dureri MSK răspândite asociate cu oboseală și tulburări de somn. Nu există dovezi de inflamație articulară sau o artrită sistemică subiacentă sau o boală sistemică a țesutului conjunctiv. Testele de laborator de bază, inclusiv VSG, sunt neremarcabile.

Revizuire & Discuție

Fibromialgia este cea mai frecventă formă de durere MSK generalizată inexplicabilă, afectând între 2 și 6% din populația globală. Durerea cronică generalizată care nu este legată de o boală structurală specifică, este chiar mai frecventă, afectând între 5 și 15% din populație. Nu există o graniță clară care să separe durerea cronică generalizată de fibromialgie.

Din acest motiv, fibromialgia oferă un prototip clinic clar pentru durerea centrală și a fost condiția model în cercetările care încearcă să elucideze mecanismele fiziopatologice ale durerii centralizate timp de zeci de ani.3,4 Deși nu există un polimorfism sau haplotip unic, reproductibil, asociat cu fibromialgia, o serie de studii au descoperit influențe genetice modeste.

Rata de șanse de a dezvolta fibromialgie este de 8 ori mai mare la o rudă a unei persoane cu fibromialgie decât la o rudă a unei persoane cu artrită reumatoidă.5 Polimorfismele în genele asociate cu sensibilitatea la durere, inclusiv catecol-O-metiltransferaza (COMT), gena transportatorului de serotonină (5-HTTLPR), genele receptorilor adrenergici și genele mu-opioide, au fost observate în fibromialgie, deși cele mai puternice dovezi au provenit din datele de legătură la nivelul întregului genom.6 S-a constatat că interacțiunile dintre genele receptorilor mu-opioizi și genele serotoninergice modifică sensibilitatea la durere la pacienții cu fibromialgie.7

Nu există o cauză cunoscută a fibromialgiei, deși diverși factori de stres fizic și emoțional pot fi factori precipitanți. Tulburările de dispoziție și de somn și oboseala cronică sunt prezente la marea majoritate a pacienților. Această triadă de simptome ar trebui să fie considerată ca făcând parte din fenotipul durerii centrale. Anumite trăsături de personalitate, în special catastrofizarea, s-au dovedit a fi, de asemenea, factori de risc importanți în fibromialgie și în tulburările legate de durerea centrală, așa cum se arată în tabelul II.4-7 S-a observat că diverși factori de stres fizic și emoțional sunt factori precipitanți în fibromialgie, ceea ce ridică posibilitatea unei alterări a funcției axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.1,3,4 Traumatismele fizice, cum ar fi solicitările repetitive, obezitatea și tulburările inflamatorii și imunitare cronice, cum ar fi artrita reumatoidă, predispun la fibromialgie și durere centrală.

Acesta s-a constatat că pacienții cu fibromialgie au o sensibilitate crescută la căldură și presiune mecanică, precum și o însumare temporală prelungită a durerii.8 Studiile de neuroimagistică funcțională, structurală și chimică au furnizat cele mai puternice dovezi pentru durerea centrală în fibromialgie (a se vedea tabelul III). Variabilitatea fluxului sanguin regional, modificări ale nivelurilor de glutamină insulară și pierderea structurală a materiei cenușii, de exemplu, au fost observate la pacienții cu fibromialgie în comparație cu martorii fără durere.9-11 În plus, la subiecții cu fibromialgie s-a constatat o disponibilitate scăzută a receptorilor opioizi mu.12 Modificările structurale și funcționale ale bolii, inclusiv scăderea coerenței regionale, scăderea grosimii corticale și a volumului cerebral, se suprapun și se corelează cu severitatea și durata durerii cronice.13

Progresele neuroimagistice care analizează măsura în care regiunile creierului sunt conectate între ele (conectivitate funcțională) s-au dovedit deosebit de utile în identificarea mecanismelor centrale ale durerii în fibromialgie. Conectivitatea funcțională în stare de repaus examinează transmisia neuronală intrinsecă între regiunile creierului. Pacienții cu fibromialgie au demonstrat o conectivitate crescută în părți ale creierului importante în transmiterea durerii, cum ar fi insula posterioară, și cu regiuni neuronale care nu sunt asociate cu durerea, cum ar fi rețeaua modului implicit.14,15

A fost propusă o semnătură neurologică bazată pe IRM funcțional pentru pacienții cu fibromialgie, compusă din răspunsuri crescute în integrarea senzorială în insula și regiunile prefrontale mediale și răspunsuri reduse în cortexul frontal lateral (a se vedea figura 2).16

Pacienții cu fibromialgie cu cele mai ridicate niveluri de glutamat în insula posterioară au fost cei mai susceptibili de a răspunde la pregabalină, iar ameliorarea ulterioară a durerii lor a fost corelată cu o normalizare semnificativă a IRM-ului funcțional și a constatărilor de conectivitate.17 Pacienții cu fibromialgie tratați cu milnacipran au demonstrat, de asemenea, o creștere a răspunsului inhibitor al durerii la IRM.18

Exemplu de pacient cu sindromul IBS și durere cronică pelvină/vaginală

O femeie în vârstă de 35 de ani are un istoric de iritabilitate gastrointestinală, inclusiv constipație și diaree alternante, cu balonare, dureri abdominale și intoleranță alimentară, încă din adolescență. La vârsta de 29 de ani, a început să observe iritabilitate vezicală recurentă și dureri pelviene intermitente. A fost diagnosticată cu cistită interstițială de către un urolog și a fost tratată cu instalarea de diverse substanțe în vezica urinară, fără îmbunătățiri semnificative. Un an mai târziu, a început să se plângă de dureri pelviene din ce în ce mai mari, care erau exacerbate în timpul actului sexual. Un examen pelvian general a fost neremarcabil. În ultimul an, ea a fost epuizată și nu a dormit bine. Ea raportează că nu se simte niciodată odihnită când se trezește dimineața. De asemenea, se plânge de dureri de gât și de umăr asociate cu dureri de cap frecvente și dureri musculare generalizate. Se simte tristă, dar nu a fost diagnosticată cu depresie. Examenul ei fizic nu demonstrează anomalii semnificative.

Simptomele pacientei sunt în concordanță cu sindromul colonului iritabil (IBS), precum și cu dureri cronice pelviene/vezicii urinare. Ea descrie, de asemenea, simptome în concordanță cu fibromialgia și dureri de cap musculare cronice. După cum s-a menționat mai sus, simptomele ei de durere cronică, oboseală, tulburări de somn și de dispoziție se încadrează în tabloul clinic al unei tulburări de durere centrală.

Revizuire & Discuție

De fapt, SII, durerea cronică pelviană/vezicală, durerile cronice de cap, sindromul articulației temporomandibulare și sindromul de oboseală cronică împărtășesc caracteristici fenotipice și fiziopatologice cu fibromialgia și ar trebui să fie clasificate ca tulburări cronice de durere centrală. Raportul de probabilitate pentru comorbiditatea fibromialgiei, a durerilor cronice de cap, a SII, a sindromului articulației temporomandibulare și a durerilor cronice vezicale și pelviene a variat de la 3 la 20 în studii gemene și în sondaje mari de populație.19

Ca și în cazul acestui pacient, marea majoritate a pacienților cu dureri cronice pelviene sau vezicale se plâng de dureri în alte locuri, iar scorul lor de durere generalizată se corelează cu depresia, tulburări de somn și o calitate mai proastă a vieții.20 Alodinia generalizată a fost observată prin diverse tehnici experimentale la pacienții cu SII, migrenă și cefalee de tip tensional și durere pelviană/vezicală cronică.21-23 Pacienții cu SII și durere pelviană cronică au demonstrat, de asemenea, o conectivitate neuronală alterată și un răspuns anormal la durerea experimentală în insula și cingulatul anterior.24,25 Modificări structurale ale creierului au fost găsite la subiecții cu SII în comparație cu cei de control.26 Aceasta a inclus volume cerebrale mai mici în girusul frontal superior bilateral, insula bilaterală și amigdala bilaterală și trunchiul cerebral.

MRI ale femeilor cu sindromul durerii cronice pelviene/vezicii urinare au demonstrat numeroase anomalii ale substanței albe care s-au corelat cu severitatea durerii, simptomele urinare și deteriorarea calității vieții.27 Anomaliile regionale ale substanței albe au diferențiat pacienții cu sindroame de durere pelviană cronică urologică de subiecții cu SII și, de asemenea, de martorii sănătoși.28

Durere reumatismală cronică, generalizată Exemplu de pacient

O femeie în vârstă de 58 de ani are un istoric de 25 de ani de artrită reumatoidă (AR) care a fost tratată inițial cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și metotrexat. Cu toate acestea, din cauza durerii și a umflăturii persistente, a fost pusă pe etanercept cu aproximativ 10 ani în urmă. Cu acest medicament, a avut un răspuns clinic excelent, iar reumatologul i-a spus că se află în remisie. Metotrexatul a fost întrerupt în urmă cu trei ani, iar acum ia etanercept intermitent și nu a avut nicio exacerbare a umflăturii sau inflamației articulare.

Cu toate acestea, în ultimele 18 luni, ea raportează că are dureri musculare și articulare generalizate și dureri, precum și epuizare persistentă și tulburări de somn. Ea descrie aceste simptome ca fiind similare cu cele din momentul în care a dezvoltat prima dată AR, dar nu a observat nicio inflamație articulară recurentă. Examenul fizic relevă deformări ale articulațiilor degetelor, dar nu există umflături sau roșeață articulară și sensibilitate articulară minimă. Pacienta este foarte sensibilă în mai multe locații ale țesuturilor moi pe gât, în exteriorul coatelor, în exteriorul șoldurilor și în peretele toracic. Studiile de laborator includ o hemogramă completă (CBC) normală, VSG normală, test normal pentru proteina C reactivă (CRP) cu factor reumatoid pozitiv, neschimbat față de evaluările anterioare.

Cu antecedente de PR, această pacientă a fost în remisiune clinică de când a fost adăugat un medicament biologic la tratamentul inițial cu metotrexat. Timp de un an și jumătate și jumătate, ea a prezentat dureri generalizate și oboseală, precum și tulburări de somn. Examinarea relevă multiple zone de sensibilitate, toate în concordanță cu fibromialgia. Absența oricărei tumefacții articulare, precum și VSG și PCR normale indică faptul că AR continuă să fie în remisie.

Revizuire & Discuție

Fibromialgia sau durerea cronică, generalizată, este mai frecventă la persoanele cu AR, precum și la fiecare dintre bolile sistemice ale țesutului conjunctiv, comparativ cu populația generală.29 Prevalența fibromialgiei a variat de la 15 la 40% la pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, lupus eritematos sistemic și spondilită anchilozantă.29 Dovezile de sensibilizare centrală au fost și mai evidente în fiecare dintre bolile reumatice, inclusiv în osteoartrită.

Prezența durerii centralizate explică scorurile ridicate pe scalele de evaluare a bolilor reumatice care nu se corelează cu parametrii inflamatori.30 Într-un studiu, prezența fibromialgiei concomitente s-a corelat invers cu CRP și cu dovezile ecografice ale inflamației articulare, dar s-a corelat pozitiv cu ratingurile de severitate a durerii și oboselii.30 Fibromialgia concomitentă a condus la un tratament necorespunzător cu agenți biologici în AR și în alte boli reumatice sistemice.31

Pacienții cu PR tind să demonstreze alodinia generalizată, precum și modificări structurale și funcționale în concordanță cu sensibilitatea centrală la durere.32 Modificările structurale au inclus un volum intracranian mai mic și o diferență regională în materia cenușie. Într-un raport recent, 54 de pacienți cu PR au fost supuși imagisticii cerebrale, acordându-se o atenție specială conectivității cerebrale a diferitelor regiuni neuronale.33 Cercetătorii au descoperit o corelație a severității simptomelor fibromialgiei cu conectivitatea funcțională a rețelei modului implicit la insulă, o constatare caracteristică în imagistica pacienților cu fibromialgie (a se vedea figura 3).

Exemplu de pacient cu dureri lombare cronice

Un bărbat în vârstă de 45 de ani se prezintă cu un istoric de 5 ani de dureri lombare cronice care s-au agravat. El a fost angajat într-un loc de muncă solicitant din punct de vedere fizic și nu a mai putut lucra în ultimii doi ani. El descrie, de asemenea, dureri de cap de tip tensional. A devenit din ce în ce mai deprimat și frustrat. Studiile imagistice anterioare au demonstrat o îngustare moderată a spațiului discal și modificări degenerative la nivelul coloanei lombare. A fost tratat cu opioide cu acțiune scurtă, cu ameliorări minime.

La examenul fizic, el merge încet cu un mers antalgic. Nu există nici o dovadă de umflături sau inflamații articulare, dar este sensibil în numeroase zone în toată coloana cervicală și lombară. Nu există anomalii neurologice focale.

Acest pacient are dureri lombare cronice, dar nu are constatări neuropatice semnificative sau anomalii imagistice focale. Este probabil ca durerea sa să fie în primul rând de natură centrală mai degrabă decât periferică. Mai degrabă decât să aplice o abordare intervențională, cum ar fi injecțiile sau intervenția chirurgicală, ar fi adecvat să înceapă cu un program multidisciplinar de gestionare a durerii cronice.

Revizuire & Discuție

O treime dintre subiecții cu dureri lombare cronice raportează, de asemenea, simptome compatibile cu fibromialgia,34 și mai mult de 40% dintre pacienții unei clinici de coloană vertebrală de îngrijire terțiară au îndeplinit criteriile pentru fibromialgie.35 Prezența fibromialgiei a fost corelată cu o vârstă mai tânără, o rată mai mare a șomajului/primirii de indemnizații și dureri mai mari, tulburări de dispoziție și o calitate mai proastă a vieții. Prezența durerii cronice generalizate a fost, de asemenea, corelată cu o utilizare mai mare a opioidelor și cu rezultate slabe în cazul înlocuirii articulațiilor subiecților.36

Hiperalgezia generalizată, similară cu cea observată în cazul fibromialgiei de față, a fost prezentă la pacienții cu dureri lombare cronice.37 Pacienții cu dureri lombare și fibromialgie au prezentat o creștere similară a durerii în urma presiunii, în comparație cu martorii, și o activare neuronală similară în regiunile cerebrale legate de durere la RMN.37 Anomalii neuroimagistice structurale și funcționale similare cu cele raportate în fibromialgie au fost găsite la pacienții cu dureri lombare cronice; acestea au inclus atrofia volumului materiei cenușii.37 Modificările de conectivitate cerebrală s-au corelat cu o tranziție clinică de la durerea lombară subacută la cronică.38 Similar cu cele găsite în fibromialgie, conectivitatea funcțională modificată care implică insula, cortexul frontal medial și rețeaua modului implicit au fost prezente la subiecții cu dureri lombare cronice.39

Concluzie

Există un corp emergent de cercetări conform cărora un profil biologic este comun tuturor afecțiunilor durerii centrale. Acesta include un răspuns sporit la durere la stimuli nocivi și anomalii chimice, structurale și funcționale de neuroimagistică. Deși un marker biologic nu este încă practic, cercetătorii au propus o semnătură neurologică pentru afecțiunile durerii centrale, cum ar fi fibromialgia. Este probabil ca cercetările viitoare să clarifice mecanismele sistemului nervos central și să ofere o abordare terapeutică mai bună pentru gestionarea durerii centrale cronice.

Cazurile prezentate aici ilustrează spectrul durerii centrale, fibromialgia fiind prototipul. Sindroamele cronice pelviene/vezicii urinare și ale intestinului iritabil, adesea percepute ca având disfuncții ale organelor periferice, sunt acum considerate, de asemenea, ca fiind determinate de sensibilitatea la durerea centrală. Durerea centralizată poate complica orice boală reumatismală sistemică și poate avea un impact negativ asupra rezultatelor. Tulburările dureroase regionale, cum ar fi durerea lombară cronică, sunt adesea legate, de asemenea, în primul rând, de durerea centrală. Prin urmare, clinicienii trebuie să ia în considerare mecanismele durerii centrale ori de câte ori evaluează pacienții cu o gamă vastă de afecțiuni dureroase cronice, de la fibromialgie și SII la boli reumatice sau structurale. Mai mult, este crucial să ne amintim că impactul durerii centrale asupra tulburărilor dureroase structurale, inflamatorii sau neurogene nu este static și se poate schimba substanțial în timp.

Vezi sursele

.