După ce a fost diagnosticată cu scleroză multiplă (SM) în 2001, Elissa Levy s-a mutat în clădirea părinților ei pentru a fi ajutată cu tratamentele zilnice prin injectare. Acum, cu o nouă generație de medicamente orale la orizont, Levy și aproape o jumătate de milion de alți americani ar putea avea în curând posibilitatea de a lăsa deoparte acele și perfuziile. Newyorkezul a început tratamentul cu dalfampridină, primul medicament oral pentru SM aprobat de Food and Drug Administration (FDA). Dalfampridina îmbunătățește funcția nervoasă. Levy spune că medicamentul i-a permis să meargă normal pentru prima dată într-un deceniu.
„Am mers 8 km astăzi”, spune ea. „Oamenii nici nu și-ar da seama că am scleroză multiplă”. Medicul lui Levy, care a fost implicat în testarea clinică a medicamentului în 2006, i-a recomandat să încerce o formă a acestuia produsă de o farmacie de compoziție. Levy a fost de acord. „La 35 de ani eram dependentă de părinții mei”, spune Levy, „iar la două zile după ce am început am devenit independentă”. Acum, la 41 de ani, ea este președinta și co-fondatoarea organizației MS Hope for a Cure.
Studiile arată că până la 70 la sută dintre persoanele cu SM au probleme de mers, potrivit doctorului Lauren Krupp, neurolog la University Hospital din Stony Brook, New York. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al fampridinei orale cu eliberare susținută în SM (publicat în revista medicală The Lancet în 2009), dalfampridina a îmbunătățit viteza de mers la aproximativ o treime dintre pacienți.
Dalfampridina este considerată o terapie simptomatică, nu un medicament de modificare a bolii. Nu afectează sistemul imunitar, așa cum o fac celelalte medicamente pentru SM aprobate la nivel federal, și este posibil să nu modifice evoluția bolii.
Din cauza îngrijorării legate de efectele adverse ale medicamentului – în special convulsii, care au apărut cu doze mai mari de 10 mg – FDA a recomandat ca dalfampridina să nu fie utilizată la pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni renale moderate sau severe. „La acești pacienți, nivelurile din sânge cu medicamentul se apropie de cele asociate cu apariția convulsiilor”, potrivit unei informări de presă a FDA privind aprobarea. Cu toate acestea, medicii și pacienții sunt entuziasmați de opțiunea de tratament.
„Nu a mai existat așa ceva până acum”, spune Dr. Krupp, care conduce o serie de studii clinice și a avut mai mulți pacienți care au luat dalfampridină.
The Drug Pipeline
Scleroza multiplă este o boală autoimună, declanșată de un sistem imunitar care lucrează prea mult. Primele medicamente pentru SM care modifică boala și care vizează sistemul imunitar hiperactiv au devenit disponibile la începutul anilor 1990. Fiecare medicament aprobat astăzi pentru SM, cu excepția dalfampridinei, acționează pentru a suprima sistemul imunitar – și este administrat prin injecție sau perfuzie.
Științii au încercat să creeze o pastilă care să administreze doza corectă de medicament fără a provoca probleme gastrointestinale. Până de curând, nimic nu părea să funcționeze. Acum, există aproximativ cinci medicamente orale diferite în curs de elaborare care se arată promițătoare în reducerea numărului de episoade de SM și a leziunilor rezultate care se formează în sistemul nervos.
Primele două medicamente orale pentru SM care modifică boala și care se află în prima linie pentru aprobarea federală sunt fingolimod și cladribina. FDA a anunțat în februarie că fingolimodul a fost adăugat la o listă scurtă de medicamente promițătoare care vor fi introduse în procesul de aprobare mai repede decât în mod normal. Cladribina este, de asemenea, luată în considerare pentru o aprobare accelerată.
Trei studii privind noii compuși pe cale orală, publicate în numărul din 4 februarie al revistei New England Journal of Medicine (NEJM), sugerează că fingolimod și cladribina sunt eficiente în reducerea ratelor de recidivă și a dezvoltării leziunilor cerebrale. Studiile au sugerat, de asemenea, că fingolimodul poate pătrunde în creier și poate proteja țesutul neuronal.
Cu toate acestea, unii pacienți au dezvoltat efecte secundare grave – inclusiv cancere de piele și de sân și infecții herpetice – care sunt studiate în cadrul studiilor în curs. Neurologii „vor trebui să fie atenți la aceste potențiale efecte secundare”, spune Jeffrey A. Cohen, doctor în medicină, director al Departamentului de Terapie Experimentală din cadrul Centrului Mellen pentru SM de la Clinica Cleveland. Dr. Cohen a fost cercetătorul principal al studiului TRANSFORMS, care a testat fingolimodul și care a fost publicat în NEJM din 4 februarie.
Două dintre cele trei studii din NEJM au testat fingolimodul pentru tratamentul SM recurent-remisivă. Toate acestea au fost studii multicentrice mari. FREEDOMS1 s-a desfășurat în mare parte în Europa și a fost conceput pentru a compara două doze de medicament oral cu un placebo. Studiul TRANSFORMS a comparat fingolimodul cu interferonul injectabil. Cel de-al treilea studiu, CLARITY, a fost efectuat la nivel mondial și a comparat cladribina cu un placebo.
Toate medicamentele orale au arătat un efect pozitiv: reducerea ratei de recidivă la sfârșitul unui an sau la doi ani (în funcție de designul studiului) și mai puține leziuni observate la scanările RMN repetate.
Probleme de siguranță
Problema pentru a avansa spre aprobarea oricăruia dintre aceste medicamente este siguranța. Potrivit Dr. Cohen, studiul inițial de siguranță al fingolimodului (publicat, de asemenea, în NEJM) a urmărit 281 de pacienți timp de șase luni. Principalele efecte secundare au fost încetinirea ritmului cardiac cu doza inițială și ușoare creșteri ale enzimelor hepatice. Aceste efecte s-au disipat după prima doză. Dar un studiu de prelungire care a urmărit grupul timp de aproape șase ani a constatat că, deși beneficiile au continuat, mai mulți pacienți au dezvoltat melanom sau carcinom bazocelular.
În studiul TRANSFORMS, 1.292 de pacienți au fost repartizați aleatoriu la interferon beta 1A sau la una dintre cele două doze de fingolimod timp de un an. Au existat reduceri semnificative ale recidivelor cu ambele doze de fingolimod comparativ cu interferonul: o reducere de 52% pentru doza zilnică de 0,5 miligrame și o reducere de 38% pentru doza de 1,25 miligrame. De asemenea, fingolimodul a redus activitatea leziunilor și a încetinit atrofia cerebrală – semne distinctive ale progresiei bolii.
Cu toate acestea, au existat două infecții herpetice fatale la cei care au primit doza mai mare și opt cazuri de cancere de piele la cele două doze. (Doi pacienți din grupul cu interferon și un pacient care a primit doza de placebo au fost, de asemenea, diagnosticați cu un cancer de piele în timpul studiului.)
Studiul FREEDOMS1, care a fost conceput pentru a administra tratamentul timp de doi ani la 1.272 de pacienți, a raportat efecte secundare similare cu cele din studiul TRANSFORMS, cum ar fi încetinirea ritmului cardiac. Cercetătorii nu au constatat o creștere a cancerelor de piele sau a infecțiilor herpetice, ceea ce Dr. Cohen spune că este „liniștitor.”
Fingolimod prinde limfocitele în ganglionii limfatici, astfel încât acestea să nu călătorească spre sistemul nervos și să nu declanșeze inflamații. Dovezile din studiile de laborator sugerează că medicamentul intră în sistemul nervos central pentru a preveni deteriorarea și a promova repararea celulelor. Celălalt medicament, cladribina, distruge celulele B și celulele T ale sistemului imunitar și are, de asemenea, efecte antiinflamatorii puternice. Ambele medicamente experimentale au fost comparabile în ceea ce privește capacitatea lor de a reduce recidiva și leziunile cerebrale. Cladribina a avut efecte secundare similare cu cele ale fingolimodului: infecții herpetice și cancere. Limfocitopenia, un nivel anormal de scăzut al celulelor albe din sânge, poate fi, de asemenea, cauzată de cladribină.
„Aceste probleme de siguranță vor necesita o atenție suplimentară”, spune Dr. Cohen. Un al treilea studiu al fingolimodului, FREEDOMS2, va fi finalizat în 2011. Medicamentul este, de asemenea, studiat acum la pacienții cu SM progresivă primară, care se caracterizează printr-o progresie treptată, dar constantă a dizabilității. În prezent, nu există medicamente care să funcționeze pentru acest tip de SM.
Terapie de primă sau de a doua linie?
Neurologii speră că un medicament oral ar putea fi disponibil în curând, dar nu este clar încă dacă va fi o terapie de primă sau de a doua linie.
„Aceasta este o veste grozavă”, spune Peter Calabresi, M.D., cercetător principal în cadrul studiului FREEDOMS2 în curs de desfășurare. „Cu toate acestea, trebuie să fim precauți. Există o percepție publică potrivit căreia pastilele sunt mai sigure decât medicamentele care se injectează. Este posibil ca acest lucru să nu fie cazul în acest caz. Până nu știm mai multe despre profilul de siguranță, nu cred că ar trebui să punem majoritatea pacienților cu SM pe acest medicament ca terapie de primă linie. Dacă cineva se simte bine, nu l-aș schimba pentru că o pastilă este mai ușor de luat.”
„Suntem nerăbdători să vedem mai multe date privind siguranța”, adaugă Dr. Calabresi. Doza de 1,25 miligrame, care a fost luată de ambii pacienți care au murit în timpul studiului TRANSFORMS, nu mai este administrată participanților la studiu.
„Viitorul pare luminos pentru medicamentele orale”, spune Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., director al Clinicii de SM de la Wake Forest University School of Medicine. „Singura întrebare este cât de multă toxicitate vom vedea. Este posibil ca primele medicamente orale să nu aibă avantaje reale față de cele pe care le avem deja.”
Dar Patricia O’Looney, M.D., vicepreședinte al cercetării biomedicale la Societatea Națională de SM, crede că aceste noi medicamente orale vor schimba peisajul tratamentului SM. „Aceste medicamente vor oferi imediat pacienților mai multe opțiuni”, spune ea. „Poate fi frustrant pentru oameni să se injecteze.”
Dr. Krupp de la Ashton Brook este de acord că pacienții urăsc să facă injecții. „Ei trebuie să fie în starea de spirit potrivită”, spune ea. „Ei trebuie să o scoată din frigider, să o lase să se încălzească, să curețe pielea, apoi să o injecteze. Este un ritual. Am așteptat cu toții un medicament oral care să ofere beneficiile pe care le oferă aceste injecții și perfuzii.”
.
