Ovarele polichistice și avorturile spontane recurente – o reevaluare

Abstract

Prevalența ovarelor polichistice (PCO) a fost stabilită în rândul a 2199 de femei consecutive (vârsta mediană 33 de ani; interval 19-46) cu antecedente de avorturi spontane recurente (mediana 3; 3-14). Diagnosticul de OCP a fost pus în cazul în care volumul ovarian era mărit (>9 ml), existau ≥10 chisturi cu diametrul de 2-8 mm într-un plan și exista o densitate crescută a stromei. Într-un studiu de cohortă, a fost studiat rezultatul prospectiv al sarcinii a 486 dintre femeile scanate care au fost negative la anticorpi antifosfolipide și care nu au primit niciun tratament farmacologic în timpul următoarei sarcini. Prevalența OCP a fost de 40,7% (895/2199). Rata nașterilor vii a fost similară în rândul femeilor cu OCP (60,9%; 142/233) în comparație cu cea a femeilor cu morfologie ovariană normală (58,5%; 148/253; nesemnificativ). Nici o concentrație serică crescută a hormonului luteinizant (>10 UI/l), nici o concentrație serică crescută de testosteron (>3 nmol/l) nu a fost asociată cu o rată crescută a avorturilor spontane. Morfologia ovarelor polichistice nu este predictivă pentru pierderea sarcinii în rândul femeilor ovulatorii cu avorturi spontane recurente care concep spontan. Continuă căutarea unei anomalii endocrine specifice care poate împărți femeile cu PCO în cele cu un prognostic bun și cele cu un prognostic mai slab pentru o viitoare sarcină reușită.

Introducere

Avortul spontan recurent, pierderea a trei sau mai multe sarcini consecutive, afectează 1% din cuplurile care încearcă să conceapă. Deoarece această cifră este semnificativ mai mare decât cea așteptată doar prin hazard (0,34%), este probabil ca o proporție de cupluri să aibă o anomalie subiacentă persistentă care să explice pierderile repetate de sarcină. Ovarele polichistice (PCO) sunt cea mai frecvent identificată anomalie ecografică în rândul femeilor cu avorturi spontane recurente (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Femeile cu PCO formează un grup eterogen. La un capăt al spectrului se află cele cu anovulație cronică și hiperandrogenism, iar la celălalt capăt se află un număr mult mai mare de femei care au morfologie PCO la ecografie, dar nu prezintă anomalii menstruale sau biochimice (Franks, 1995). Studii anterioare au raportat că femeile care fie au hipersecreție de hormon luteinizant (LH), fie sunt hiperandrogene, două endocrinopatii clasice asociate cu PCO, prezintă un risc crescut de avort spontan sau asistat (Stanger și Yovich, 1985; Howles și colab., 1987; Homburg și colab., 1988; Regan și colab., 1990). Cu toate acestea, un studiu prospectiv recent, randomizat și controlat cu placebo, a raportat că suprimarea hipofizară înainte de sarcină a LH endogenă ridicată nu îmbunătățește rata nașterilor vii la femeile cu avort spontan recurent și OCP care au hipersecreție de LH (Clifford et al., 1996).

Ne-am adresat, prin urmare, întrebarea dacă morfologia OCP în sine a fost predictivă pentru rezultatul negativ al sarcinii în rândul femeilor ovulatorii cu antecedente de avort spontan recurent care concep spontan. Obiectivele subsidiare au fost de a stabili (i) prevalența PCO în rândul femeilor cu avort spontan recurent și (ii) profilul biochimic al femeilor cu avort spontan recurent și PCO.

Materiale și metode

Subiecți

Morfologia ovariană a fost determinată la 2199 de femei consecutive (vârsta mediană 33 de ani; interval 19-46) cu antecedente de avort spontan recurent (mediana 3; 3-14) consultate în clinica noastră specializată în avorturi spontane între 1991 și 1999. Am raportat anterior prevalența morfologiei PCO în rândul primelor 500 dintre aceste femei (Clifford et al., 1994). A fost studiat rezultatul prospectiv al sarcinii la 486 dintre aceste femei care (i) au conceput spontan, (ii) au fost negative la anticorpii antifosfolipidici (aPL) și (iii) nu au primit niciun tratament farmacologic în timpul următoarei lor sarcini. Toate femeile au avut o cavitate uterină de formă normală la ecografie și un cariotip normal al sângelui periferic, la fel ca și partenerii lor.

Diagnosticarea PCO

Ecografia pelviană a fost efectuată de ecografiști pelvieni instruiți pe un Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, SUA) folosind fie o sondă abdominală de 3,5 MHz, fie o sondă vaginală de 5 MHz în faza timpurie până la jumătatea fazei foliculare a ciclului menstrual. Diagnosticul de OCP a fost pus în cazul în care volumul ovarian era mărit (>9 ml) și existau ≥10 chisturi cu diametrul de 2-8 mm într-un plan și exista o densitate crescută a stromei, care a fost cuantificată subiectiv (Adams et al., 1986). Aceste criterii ecografice au fost utilizate pe scară largă în studiile europene pentru a defini morfologia ovarelor polichistice (revizuite de Kyei-Mensah și colab., 1996).

Investigații endocrine

Concentrațiile serice de LH și testosteron au fost măsurate în faza foliculară a ciclului menstrual, între zilele 5 și 8. LH a fost măsurată cu un test de separare magnetică heterogenă de tip sandwich și testosteronul cu un test de separare magnetică competitivă pe sistemul de imunoanaliză Technicon Immuno 1 (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, SUA). Coeficientul de variație pentru testul LH a fost de <3%, iar pentru testul testosteronului de 8%.

Dezvoltarea antifosfolipidelor

Toate femeile au fost testate pentru aPL în cel puțin două ocazii la >6 săptămâni distanță înainte de sarcină. Lupusul anticoagulant (LA) a fost detectat cu ajutorul timpului diluat cu venin de viperă Russell (dRVVT) împreună cu o procedură de neutralizare a trombocitelor. Probele de pacienți cu un raport dRVVT (test/control) de ≥1,1 au fost retestate cu o procedură de neutralizare a trombocitelor. O scădere de ≥10% a raportului a fost considerată pozitivă pentru LA (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Anticorpii anticardiolipină (aCL) au fost identificați cu ajutorul unui test imunoenzimatic standardizat (ELISA). Un nivel de anticardiolipină IgG ≥5 unități GPL și un nivel de anticardiolipină IgM ≥3 unități MPL au fost considerate ca fiind pozitive (Khamashta și Hughes, 1993). Femeile cu teste pozitive persistente fie pentru LA, fie pentru aCL au fost diagnosticate ca având sindromul antifosfolipidic primar și au fost tratate cu aspirină și heparină în timpul sarcinii.

Management în timpul sarcinii

Niciuna dintre cele 486 de femei nu a primit tratament farmacologic în timpul sarcinii, dar toate au fost încurajate să participe la o clinică dedicată sarcinii timpurii, la care s-a oferit îngrijire de susținere și s-au efectuat ecografii seriale în primul trimestru.

Analiză statistică

Variabilele continue distribuite normal au fost analizate cu ajutorul testului t al lui Student; în caz contrar, s-a folosit testul U al lui Mann-Whitney. Variabilele discrete au fost analizate utilizând testul χ2.

Rezultate

Prevalența morfologiei ovarelor polichistice în rândul femeilor cu avort spontan recurent a fost de 40,7% (895/2199). Nu au existat cazuri de PCO unilaterală. Deși concentrațiile medii de LH și testosteron din faza foliculară au fost semnificativ mai mari în rândul femeilor cu PCO în comparație cu cele cu ovare normale, nivelurile medii ale acestor hormoni au rămas în intervalul normal (tabelul I). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește indicele de masă corporală între cele două grupuri de pacienți (tabelul I).

Rezultatul prospectiv al sarcinii la 233 de femei cu PCO (vârsta mediană 32 de ani; interval 19-44) și antecedente de avorturi spontane recurente (mediana 3; 3-14) a fost comparat cu cel de la 253 de femei (vârsta mediană 33 de ani; 19-45) cu antecedente de avorturi spontane recurente (mediana 3; 3-13) care aveau morfologie ovariană normală (figura 1). În rândul femeilor care nu au raportat o sarcină, prevalența OCP (40,3%; 405/1004) a fost similară cu cea a prevalenței OCP în populație în acest studiu (40,7%). Nu a existat nicio diferență semnificativă nici în ceea ce privește vârsta, nici în ceea ce privește numărul de avorturi spontane anterioare între cele două grupuri de femei (tabelul II). Toate femeile au avut teste negative persistente pentru aPL și nicio femeie nu a primit tratament farmacologic în timpul sarcinii, cu excepția acidului folic ca profilaxie împotriva defectelor de tub neural.

Rata globală de nașteri vii a fost similară în rândul femeilor cu PCO (60,9%; 142/233) în comparație cu cea din rândul femeilor cu ovare normale (58,5%; 148/253; nesemnificativ). Nu a existat nicio diferență semnificativă nici în ceea ce privește gestația medie la naștere, nici în ceea ce privește greutatea medie la naștere între femeile cu sarcini reușite care au avut OCP și cele cu morfologie ovariană normală (tabelul III). Majoritatea avorturilor spontane în rândul ambelor grupuri de femei au avut loc în primul trimestru de sarcină (tabelul III). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește rata viitoarelor nașteri vii între femeile cu PCO și cele cu morfologie ovariană normală, indiferent de numărul de avorturi spontane anterioare (figura 2).

Rata nașterilor vii a fost aparent mai mare în rândul femeilor cu o concentrație ridicată de LH (>10 UI/l) în comparație cu cea a femeilor cu o concentrație mai mică de LH . Cu toate acestea, această diferență nu a reușit să atingă semnificația. Femeile cu o concentrație crescută de testosteron (>3 nmol/l) au avut o rată a nașterilor vii similară (69,2%) în comparație cu cele cu o concentrație mai mică de testosteron (66%; nesemnificativ). Rata nașterilor vii a fost, de asemenea, similară în rândul femeilor cu o durată a ciclului >35 de zile în comparație cu cele cu un ciclu mai scurt .

Discuție

Unitatea noastră a raportat că prevalența OCP în rândul unei cohorte neselectate de 257 de femei este de 23% (Polson et al., 1988). Acest lucru este în larg acord cu datele de prevalență publicate ulterior de alții (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). În comparație cu cohorta noastră istorică, prevalența OCP (40,7%) este semnificativ mai mare în rândul femeilor cu avorturi spontane recurente, comparativ cu cea din populația generală. Într-un studiu mult mai mic, am raportat anterior că prevalența SOP în rândul femeilor cu avorturi spontane recurente este de 56% (Clifford et al., 1994). Această diferență poate fi explicată prin faptul că studiul actual, mult mai mare, reflectă cu mai multă acuratețe prevalența reală în populație a OCP în rândul femeilor cu avort spontan recurent. Cu toate acestea, în rândul femeilor ovulatorii cu antecedente de avorturi spontane recurente care concep spontan, morfologia PCO în sine nu prezice un risc crescut de pierdere viitoare a sarcinii. Mai mult, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește rata viitoarelor nașteri vii între femeile cu o concentrație serică ridicată de LH în faza foliculară (>10 UI/l) sau cu un nivel ridicat de testosteron (>3 nmol/l) în comparație cu cele cu concentrații normale. Nu am fost în măsură să confirmăm rapoartele anterioare conform cărora femeile cu un ciclu menstrual de >35 de zile prezentau un risc crescut de avort spontan în comparație cu cele cu un ciclu mai scurt (Quenby și Farquharson, 1993).

Aceste rezultate sunt în dezacord cu studiile anterioare care au raportat că femeile cu o concentrație serică ridicată de LH în faza foliculară prezentau un risc crescut de avort spontan, fie în urma unei concepții spontane (Regan et al., 1990) sau concepție asistată (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Aceste efecte aparent dăunătoare ale unei concentrații ridicate de LH au fost inversate prin suprimarea LH folosind analogi ai hormonului de eliberare a gonadotrofinei (GnRH) (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Studii mai recente nu au confirmat aceste rapoarte inițiale și au pus sub semnul întrebării relația dintre o concentrație ridicată de LH și avortul spontan recurent. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește rezultatul sarcinii viitoare la femeile cu o concentrație serică ridicată de LH în comparație cu cele cu o concentrație normală de LH (Tulppala et al., 1993). Un rezultat similar a fost raportat ulterior (Liddell et al., 1997). Ambele aceste studii au inclus numai femei cu trei sau mai multe pierderi consecutive de sarcină.

Măsurarea LH rămâne un domeniu controversat. Studiile anterioare au dozat concentrațiile de LH folosind un radioimunodozator clasic, în timp ce studiile mai recente au folosit metode imunometrice. Chiar și atunci când se utilizează același standard de referință, în general, radioimunomasajele dau valori mai mari ale LH decât metodele imunometrice (Balen et al., 1993a). Mai recent, a fost descoperită o variantă genetică a LH (vLH) (Tapanainen et al., 1999). Activitatea biologică a vLH este mai mare decât cea a LH de tip sălbatic in vitro, dar timpul său de înjumătățire în circulație este mai scurt, iar efectul general asupra bioactivității in vivo nu este clar. Prezența variantei vLH nu este asociată cu nici un efect clar asupra variabilelor endocrine, cum ar fi maturarea endometrială sau concentrațiile de estradiol și progesteron în faza luteală medie și nu afectează ratele de avort spontan (Tulppala et al., 1998). Deoarece LH este secretată într-o manieră pulsatilă, am abordat anterior posibilitatea ca hipersecreția tonică de LH, analizată în probele de urină de dimineață devreme colectate pe parcursul ciclului menstrual, să fie predictivă pentru avort spontan. Într-un studiu prospectiv randomizat, controlat cu placebo, am raportat că suprimarea secreției endogene ridicate de LH cu un analog GnRH nu a îmbunătățit rata nașterilor vii (Clifford et al., 1996).

Pe lângă hipersecreția de LH, hiperandrogenemia este o caracteristică a sindromului ovarelor polichistice. Am constatat că, la femeile cu avorturi spontane recurente, deși concentrația medie de testosteron a fost semnificativ mai mare în rândul celor cu SOP în comparație cu cele cu ovare normale, aceasta se afla încă în intervalul normal (<3 nmol/l). Femeile cu o concentrație crescută de testosteron au avut o rată prospectivă de nașteri vii similară în comparație cu cele cu o concentrație normală de testosteron. Alți cercetători au raportat o relație similară între concentrațiile de testosteron liber și rezultatul sarcinii viitoare (Liddell et al., 1997). Totuși, aceasta nu este o constatare universală. Au fost raportate concentrații crescute de androgeni în rândul femeilor cu avorturi spontane recurente și că aceste concentrații crescute sunt (i) asociate cu întârzierea dezvoltării endometriale în faza luteală (Okon et al., 1998) și (ii) avorturi spontane viitoare (Tulppala et al., 1993). Cu toate acestea, rezultatele acestui din urmă studiu se bazează pe mai puțin de 10 sarcini. Sunt justificate studii suplimentare pentru a explora efectul androgenilor, atât ovarieni cât și suprarenali, asupra endometrului și relația lor cu rezultatele adverse ale sarcinii.

Acest set mare de date ne-a permis să examinăm relația dintre morfologia ovarelor polichistice și avortul spontan recurent. Deși PCO sunt găsite semnificativ mai des în rândul femeilor cu avort spontan recurent decât în populația normală, morfologia ovariană în sine nu este un factor de risc pentru pierderea viitoare a sarcinii în rândul femeilor cu avort spontan recurent care concep spontan. Continuă căutarea unei anomalii endocrine specifice care poate împărți femeile cu PCO în cele cu un prognostic bun și cele cu un prognostic mai slab pentru o viitoare sarcină reușită.