Discuție
Studiul de față a arătat că administrarea de valproat în timpul sarcinii a fost asociată cu un risc aparent mai mare de malformații fetale decât în cazul gravidelor epileptice neexpuse la AED; deși, având în vedere numărul mic de persoane implicate în grupul de sarcini netratate, diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Constatări similare au reieșit din studii anterioare (Kaneko et al. 1992, 1999; Lindhout et al. 1992; Kaneko și Kondo 1995; Samrén et al. 1997, 1999; Morell 2003). Cu toate acestea, studiul de față a demonstrat, de asemenea, că expunerea la valproat în timpul sarcinii a fost asociată cu un risc semnificativ mai mare de malformații fetale decât cel asociat cu expunerea la alte MEA utilizate în prezent. Studiile anterioare au conținut uneori date care indică această direcție (Kaneko et al. 1999; Samrén et al. 1999), dar această chestiune particulară nu pare să fi fost supusă anterior unei analize statistice. Deși în studiul de față riscul de malformații fetale în cazul sarcinilor expuse la AED, în afară de valproat, a părut similar cu cel al sarcinilor netratate la femeile epileptice, această din urmă concluzie a fost, în mod necesar, bazată pe un set mic de date de sarcini netratate și contravine tendinței generale din literatura de specialitate. Nu ar părea înțelept să ne bazăm pe ea decât dacă poate fi confirmată într-un set mai mare de observații. S-a constatat că au apărut diverse malformații, inclusiv spina bifida, în cazul sarcinilor expuse la valproatul de față, iar aportul de acid folic nu pare să fi conferit o protecție certă împotriva apariției acestora.
Studiul de față a sugerat, de asemenea, că rata sarcinilor care au dus la malformații fetale a fost relativ constantă la doze de valproat de sodiu de până la aproximativ 1400 mg pe zi, dar că a existat o creștere progresivă și aparent legată de doză a ratei odată ce doza zilnică de medicament a depășit acest prag. O astfel de dependență de doză și o limită aparentă între dozele relativ mai sigure și cele relativ periculoase de valproat au fost observate și de alții (Samrén et al. 1997, 1999; Kaneko et al. 1999), care au stabilit această limită la o doză de 1000 mg pe zi. Cu toate acestea, nu este întotdeauna clar dacă această valoare se referea la acidul valproic sau la sarea sa sodică cu o greutate moleculară mai mare. O analiză anterioară a porțiunii de date actuale care era atunci disponibilă a constatat o limită aparentă la o doză de valproat de sodiu de 1100 mg pe zi (Vajda et al. 2004). În studiul de față, a existat o rată de malformații fetale semnificativ din punct de vedere statistic mai mare sub pragul limită de 1400 mg pe zi pentru doza de valproat, în comparație cu rata pentru alte DEA decât valproatul. Cu toate acestea, nu a existat o rată semnificativ mai mare din punct de vedere statistic în cazul în care rata malformațiilor în cazul sarcinilor epileptice netratate a fost utilizată ca termen de comparație. Pe baza prezentului studiu, este dificil de știut dacă dozele de valproat sub 1000-1400 mg pe zi ar trebui considerate sigure din punct de vedere fetal. În acest stadiu de acumulare a cunoștințelor și până când vor fi disponibile și analizate alte colecții de date, poate cu evaluarea unor potențiali factori de confuzie suplimentari, ar putea fi prudent să se considere că orice doză de valproat în sarcină comportă un risc mai mare de malformație fetală decât riscul de malformație care însoțește alte DAE utilizate în mod obișnuit.
Existența unui aparent cut-off între un risc fetal de malformație relativ constant la doze mai mici de valproat și un risc în creștere progresivă la doze mai mari poate părea surprinzătoare. Cu toate acestea, calea predominantă de metabolizare a valproatului, cel puțin în starea non-gravidă, tinde să se schimbe de la β-oxidarea acizilor grași la O-glucuronidare la aproximativ aceeași doză limită de valproat (Dickinson et al. 1989). La o astfel de doză, capacitatea de β-oxidare a organismului față de medicament pare să se apropie de saturație. Prin urmare, orice încărcătură suplimentară de valproat poate concura din ce în ce mai mult cu substraturile endogene de β-oxidare derivate din acizi grași, iar acumularea unuia sau mai multora dintre aceste substraturi poate dăuna fătului.
Având în vedere riscurile globale substanțiale de malformații fetale asociate cu expunerea la valproat în timpul sarcinii, problema utilizării medicamentului de către femeile gravide trebuie reevaluată. Trebuie recunoscut faptul că discuția care urmează se bazează pe considerații teoretice care decurg din studiile de mai sus și că nu există, deocamdată, nicio dovadă bazată pe experiența clinică că modalitățile de acțiune sugerate mai jos se vor dovedi mai sigure sau altfel mai satisfăcătoare pentru femeile gravide sau pentru descendenții lor decât practica terapeutică actuală.
Dacă valproatul la doze mai mici de 1400 mg pe zi, sau poate 1000 mg pe zi, este considerat sigur în sarcină, pare rezonabil să se inițieze terapia cu acest medicament atunci când este indicat la femeile cu potențial fertil, atât timp cât doza poate fi menținută sub valoarea de prag a riscului crescut de malformații. În cazul în care o astfel de doză se dovedește inadecvată din punct de vedere clinic, un alt medicament potențial adecvat poate fi adăugat la valproat, în special dacă doza de valproat poate fi redusă sau înlocuită. Datele furnizate sugerează că este puțin probabil ca o astfel de terapie combinată cu AED să crească riscul de malformații fetale. Dacă, în cele din urmă, nu există altă alternativă decât utilizarea unor doze mai mari de valproat, pacientul trebuie să fie informat cu privire la potențialele pericole fetale și la gradul de risc, pe baza unor date precum cele cuprinse în figura 2. În cazul în care sarcina este planificată, iar doza de valproat este sub prag, nu sunt necesare alte măsuri. Dozele care depășesc pragul trebuie să fie reduse înainte de începerea sarcinii. Dacă reducerea dozei duce la pierderea controlului convulsiilor, se pot adăuga AED-uri alternative adecvate, dacă acestea sunt disponibile. Dacă acest lucru se dovedește nesatisfăcător, pacienta trebuie să fie pregătită să accepte o creștere a frecvenței convulsiilor și poate a severității acestora în timpul sarcinii, sau să reia doza mai mare de valproat și fie să renunțe la a rămâne însărcinată, fie să accepte riscurile de malformații fetale. În cazul în care pacienta se prezintă deja însărcinată, doza de valproat trebuie redusă sub ceea ce se consideră a fi pragul de risc crescut de malformație și, dacă este necesar, trebuie adăugat un alt medicament pentru a controla tulburarea pacientei. Înainte de reducerea dozei de valproat, pacientei trebuie să i se aducă la cunoștință riscurile și implicațiile sociale ale reducerii controlului convulsiilor. Cu toate acestea, dacă pacienta s-a prezentat după primul trimestru de sarcină, ar fi probabil prea târziu pentru ca reducerea dozei să fie benefică pentru făt. Datele din figura 2 oferă atunci o bază pentru consilierea pacientei cu privire la riscul de malformație care există și încurajează pacientele să aibă un plan de management adecvat pentru orice sarcină ulterioară.
Pe de altă parte, dacă valproatul, indiferent de doză, este considerat ca fiind inacceptabil de periculos pentru făt, se poate argumenta că medicamentul nu ar trebui să fie prescris femeilor cu potențial fertil până când nu au fost încercați toți agenții alternativi adecvați. Acesta ar fi cazul chiar și în cazul epilepsiei mioclonice juvenile sau al crizelor de absență, unde valproatul ar fi altfel medicamentul de primă alegere. Dacă trebuie utilizat valproatul, doza sa trebuie menținută cât mai mică posibil. Pentru femeile care iau valproat și planifică o sarcină, ar părea mai bine să retragă medicamentul și să îl înlocuiască cu o alternativă. În cazul în care o femeie care ia valproat se prezintă în primul trimestru de sarcină, în special dacă se prezintă la începutul trimestrului, sau dacă doza de valproat este mare, ar părea preferabilă încetarea rapidă a administrării medicamentului, deși acest lucru expune mama la pericole, chiar dacă se înlocuiește cu un alt AED. Încetarea bruscă a administrării de valproat ar trebui să fie efectuată în spital pentru a reduce pericolele de crize de sevraj și pentru a permite un tratament mai eficient în cazul în care acestea apar. Dacă prezentarea inițială are loc după primul trimestru de sarcină, ar fi probabil prea târziu pentru ca retragerea valproatului să fie benefică.
Există mai mulți agenți alternativi bine stabiliți, disponibili cu eficacitate globală comparabilă cu cea a valproatului în cazul epilepsiei parțiale (legate de localizare). În epilepsiile generalizate, în care valproatul este cel mai eficient remediu, opțiunile alternative sunt mai limitate. În alte afecțiuni în afară de epilepsie, pentru care valproatul ar putea fi utilizat în timpul sarcinii (de exemplu, profilaxia migrenelor, durerea neuropată și tulburarea bipolară), s-ar aplica principii similare celor discutate mai sus, deși adaptate la diferitele istorii naturale ale afecțiunilor tratate.
Pe măsură ce se acumulează informații suplimentare, considerațiile referitoare la aspectele discutate mai sus se pot modifica, iar deciziile privind tratamentul adecvat pot deveni mai ușoare și se pot baza mai mult pe experiența reală decât pe o predicție teoretică. În prezent, clinicienii și pacientele lor de sex feminin se confruntă cu judecăți dificile în echilibrarea avantajelor pe care terapia cu valproat le poate oferi mamelor sau potențialelor mame, a dezavantajelor pe care le poate provoca retragerea sa și a pericolelor pe care utilizarea sa le poate prezenta pentru fetușii lor.
.
