Modulii de proteinkinază activată de mitogen (MAPK) care conțin trei proteinkinaze activate secvențial sunt componente cheie ale unei serii de căi vitale de transducție a semnalelor care reglează procese precum proliferarea celulară, diferențierea celulară și moartea celulară la eucariote, de la drojdie la om (Fig. 1) (Qi și Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet și Seger 2010). Fiecare cascadă este inițiată de indicii extracelulare specifice și conduce la activarea unei anumite MAPK în urma activării succesive a unei MAPK kinaze (MAPKKK) și a unei MAPK kinaze (MAPKK) (Fig. 1). MAPKKK este activată, de obicei, prin interacțiuni cu o mică GTPază și/sau prin fosforilarea de către proteinkinazele din aval de receptorii de la suprafața celulară (Cuevas et al. 2007). MAPKKKK fosforilează și activează direct MAPKK, care, la rândul său, activează MAPK prin dubla fosforilare a unui motiv tripeptidic TxY conservat în segmentul de activare. Odată activată, MAPK fosforilează diverse substraturi în citosol și în nucleu pentru a determina modificări ale funcției proteice și ale expresiei genice care execută răspunsul biologic corespunzător. MAPK-urile conțin, în general, situsuri de andocare pentru MAPKK-uri și substraturi, care permit interacțiuni proteină-proteină de înaltă afinitate pentru a se asigura atât că sunt activate de o anumită MAPKK din amonte (Bardwell și Thorner 1996), cât și că recunosc ținte specifice din aval (Tanoue și Nishida 2003).
Calea MAPK.
PAM kinazele pot fi grupate în trei familii principale. La mamifere, acestea sunt ERKs (kinazele reglate de semnalul extracelular), JNKs (kinazele Jun amino-terminale) și p38/SAPKs (protein kinazele activate de stres). Membrii familiei ERK posedă un motiv TEY în segmentul de activare și pot fi împărțiți în două grupe: ERK-urile clasice, care constau în principal dintr-un domeniu kinazic (ERK1 și ERK2) și ERK-urile mai mari (cum ar fi ERK5), care conțin o secvență mult mai extinsă la carboxi-terminal față de domeniul lor kinazic (Zhang și Dong 2007). Modulul clasic ERK1/2 (Fig. 2) răspunde în principal la factorii de creștere și la mitogeni pentru a induce creșterea și diferențierea celulelor (McKay și Morrison 2007; Shaul și Seger 2007). Printre regulatorii importanți din amonte ai acestui modul se numără receptorii de la suprafața celulară, cum ar fi receptorii tirosin-kinazici (RTK), receptorii cuplați cu proteina G (GPCR) și integrinele, precum și micile GTPaze Ras și Rap. MAPKK-urile pentru modulul clasic ERK1/2 sunt MEK1 și MEK2, iar MAPKKK-urile includ membri ai familiei Raf, Mos și Tpl2.
Calea ERK MAPK.
Membrii familiei JNK conțin un motiv TPY în segmentul de activare și includ JNK1, JNK2 și JNK3. Modulul JNK (Fig. 3) este activat de stresul de mediu (radiații ionizante, căldură, stres oxidativ și leziuni ale ADN-ului) și de citokine inflamatorii, precum și de factori de creștere, iar semnalizarea către modulul JNK implică adesea GTPazele Cdc42 și Rac din familia Rho (Johnson și Nakamura 2007). Modulul JNK joacă un rol important în apoptoză, inflamație, producția de citokine și metabolism (Dhanasekaran și Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincon și Davis 2009). MAPKK-urile pentru modulul JNK sunt MKK4 și MKK7, iar MAPKKK-urile includ MEKK1 și MEKK4, MLK2 și MLK3, ASK1, TAK1 și Tpl2.
Calea MAPK JNK.
Membrii familiei p38 posedă un motiv TGY în segmentul de activare și includ p38α, p38β, p38γ și p38δ. Ca și modulele JNK, modulele p38 (Fig. 4) sunt puternic activate de stresul de mediu și de citokinele inflamatorii. activarea p38 contribuie la inflamație, apoptoză, diferențiere celulară și reglarea ciclului celular (Cuenda și Rousseau 2007; Cuadrado și Nebreda 2010). MAPKK-urile primare pentru modulele p38 sunt MKK3 și MKK6, iar MAPKKK-urile includ MLK2 și MLK3, MEKK-urile, ASK-urile, TAK1 și TAO1 și TAO2. Substraturile importante în semnalizarea p38 includ kinazele din aval MK2/3, PRAK și MSK1 și MSK2, precum și diverși factori de transcripție.
Calea p38 MAPK.
Pentru toate modulele MAPK, au fost identificate proteine de scheletare specifice (Good et al. 2011) care fixează cel puțin două dintre kinazele de bază ale modulului. Aceste schelere contribuie la semnalizarea MAPK prin creșterea concentrației locale a componentelor, asigurând reglarea spațio-temporală a activării cascadei și/sau localizarea modulului la situsuri sau substraturi celulare specifice. Proteinele de schelă implicate în semnalizarea cascadei MAPK includ KSR și MP1 pentru modulul ERK; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 și POSH pentru modulul JNK; și JIP2, JIP4 și OSM pentru modulul p38 (Dhanasekaran et al. 2007).
.
