Abstract
Sindromul Werner (WS) este o boală genetică autozomal recesivă, care se caracterizează în principal prin modificări cutanate asemănătoare sclerodermiei, cataractă juvenilă, statură mică și semne de îmbătrânire prematură. Raportăm cazul unui pacient de sex masculin în vârstă de 48 de ani, care prezintă semnele cardinale ale WS, inclusiv voce ascuțită, leziuni cutanate sclerotice în principal la nivelul picioarelor, încărunțirea prematură a părului de pe scalp, cataractă bilaterală și aspect facial „ca de pasăre”. În plus, pacientul prezintă și alte caracteristici clinice observate la pacienții cu WS, cum ar fi statură mică, diabet zaharat de tip 2, hipogonadism, consangvinitate parentală și istoricul unui frate cu caracteristici clinice similare. Secvențierea genei WRN a identificat varianta patogenă homozigotă NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Acesta este primul caz de WS raportat în populația columbiană. Raportăm acest caz pentru a evita diagnosticarea greșită a acestei afecțiuni puțin frecvente și pentru a permite identificarea la timp a potențialelor complicații asociate cu îmbătrânirea prematură, în special tumori maligne, boli cardiovasculare și metabolice.
1. Introducere
WS a fost descris inițial de Otto Werner în 1904. El a raportat 4 cazuri de frați și surori cu cataractă juvenilă, modificări cutanate asemănătoare sclerodermiei la nivelul extremităților, deformări articulare, statură scurtă, aspect senil, păr cărunt juvenil și hipoplazie genitală . De la prima descriere, au fost descrise cazuri suplimentare de WS în întreaga lume, majoritatea fiind din Japonia . Prevalența în populația japoneză este de 1/20.000 până la 1/40.000 . Se estimează că frecvența purtătorilor de mutații heterozigote este cea mai mare în Japonia și Sardinia, fiind de 1/166 și, respectiv, 1/120 ,. Prevalența în populația columbiană este necunoscută.
Gena WRN (numită și RECQL2 sau REQ3) la chr 8p12 este singura genă cunoscută responsabilă de WS. Gena WRN are 34 de exoni codificatori care codifică pentru o proteină nucleară de 1.432 aminoacizi; această proteină este un membru al helicazelor ADN RecQ. Au fost efectuate multiple studii biochimice și de biologie celulară pentru a evalua efectele celulare asociate cu pierderea funcției proteinei WRN. Aceste studii au demonstrat importanța activității elicoidale a proteinei WRN pentru menținerea stabilității genomice, inclusiv repararea ADN-ului, replicarea, transcripția și menținerea telomerilor .
Celulele pacienților cu WS au fost studiate pe larg și au fost identificate unele anomalii, inclusiv incapacitatea de a repara ADN-ul cu rupturi de dublu catenar, dinamica anormală a telomerazei, celule care se confruntă cu o creștere lentă și un ciclu de viață scurtat . Alte constatări care au fost raportate sunt instabilitatea cromozomială, prelungirea fazei S a ciclului celular și anomalii în inițierea replicării ADN-ului .
Pierderea funcției proteinei WRN determină instabilitate genomică, ceea ce duce la acumularea de mutații somatice, menținerea aberantă a telomerilor care poate duce la disfuncții celulare, pierderea homeostaziei proliferative sau pierderi celulare crescute în diferite țesuturi sau linii celulare. Aceste modificări celulare sunt probabil responsabile de caracteristicile clinice de îmbătrânire precoce și dezvoltare tumorală observate la pacienții cu WS .
Diferite tipuri de mutații au fost raportate de la prima descriere a genei WRN în 1996 . Mutațiile homozigote sau heterozigote compuse de pierdere a funcției în gena WRN cauzează WS clasic. În prezent, există 83 de variante patogene raportate din întreaga lume în Registrul Internațional al Sindromului Werner (Seattle, WA) și în Consorțiul Japonez Werner (Chiba, Japonia) . De asemenea, au fost raportate mutații WRN specifice anumitor etnii la anumite populații, inclusiv la japonezi (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), sardini (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), indieni/pakistanezi (c.561A>G, r.557-654del98), marocani (c.2179dupT, p.C727fs), turc (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113) și populațiile olandeze (c.3590delA, pN1197fs) .
Majoritatea variantelor patogene au ca rezultat trunchierea proteinei WRN, datorită săriturilor de exon asociate cu codoni de oprire, inserțiilor/delețiilor mici sau mutațiilor de splicing. Majoritatea variantelor patogene se află în exoni, dar au fost raportate și variante intronice . Aceste mutații produc pierderea semnalului de localizare nucleară la C-terminalul proteinei WRN și/sau favorizează dezintegrarea ARNm mutant mediată de nonsens .
Deși a fost publicat un raport privind o posibilă corelație genotip-fenotip a carcinomului folicular cu mutații C-terminale WRN și a carcinomului papilar cu mutații WRN-N-terminale în rândul pacienților japonezi cu WS , în general fenotipurile clinice și istoria naturală a pacienților cu WS par a fi foarte similare între tipurile de mutații WRN și diferitele grupuri etnice .
Criteriile de diagnostic revizuite pentru WS includ următoarele semne cardinale: modificări progeroide ale părului, cataractă, modificări ale pielii, ulcere cutanate intratabile, calcifiere a țesuturilor moi, aspect facial asemănător cu cel al păsărilor și voce anormală. Acești pacienți pot avea și alte semne și simptome asociate, cum ar fi metabolismul anormal al glucozei și/sau al lipidelor, deformări și anomalii ale oaselor, tumori maligne, consangvinitate parentală, ateroscleroză prematură, hipogonadism, statură mică și greutate corporală scăzută. Analiza genetică a genei WRN este acum inclusă în criteriile de diagnostic.
La pacientul nostru, diagnosticul de WS a fost pus pe baza criteriilor de diagnostic revizuite pentru WS . Pacientul avea toate semnele și simptomele cardinale (păr rar și cărunt, cataractă bilaterală, modificări ale pielii, ulcerații cutanate greu de gestionat, calcifierea tendonului lui Ahile, aspect facial asemănător cu cel al unei păsări și voce ascuțită). De asemenea, au fost constatate statură mică, picioare plate, obezitate trunchială, diabet zaharat de tip 2, hipertrigliceridemie, hipogonadism și consangvinitate parentală. Confirmarea diagnosticului clinic a fost făcută prin analiza genei WRN care a evidențiat o variantă homozigotă patogenă NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Această mutație generează un codon de oprire în poziția 861 și a fost clasificată ca patogenă.
2. Raport de caz
Prezentăm cazul unui bărbat în vârstă de 48 de ani, care a fost evaluat de serviciul de genetică medicală deoarece observase o slăbire a vocii cu intonație înaltă încă de la vârsta de 35 de ani, asociată cu încărunțirea prematură încă de la 30 de ani și leziuni cutanate încă de pe la vârsta de 40 de ani. La vârsta de 32 de ani a fost diagnosticat cu cataractă bilaterală, iar la 44 de ani a fost diagnosticat cu diabet zaharat, în prezent fiind sub tratament cu hipoglicemiant oral. În plus, are hipotiroidism și hipertrigliceridemie în gestiune și calcificare a tendonului lui Ahile. Pacientul susține lipsa unui puseu de creștere precoce în adolescență; cu toate acestea, statura finală este similară cu a celorlalți 3 frați ai săi (164 cm). Pacientul raportează că nu a avut niciun copil prin alegere.
Pacientul este produsul uniunii unor părinți consangvini (verișori de gradul al doilea) și are un frate în vârstă de 49 de ani cu caracteristici clinice similare, inclusiv modificări ale vocii de la vârsta de 28 de ani, cataractă bilaterală la vârsta de 29 de ani (ulterior prezintă complicații prin ulcerație corneană și este în prezent orb din punct de vedere legal) și încărunțire prematură de la vârsta de 33 de ani, în plus, modificări cutanate asemănătoare sclerodermiei de la vârsta de 30 de ani și diagnostic de diabet zaharat de tip 2 la vârsta de 35 de ani. Fratele său susține, de asemenea, „niciun copil prin alegere”. Nu au fost raportate alte complicații precum ateroscleroză, dislipidemie, hipertensiune, osteoporoză sau tumori.
Din păcate, fratele și părinții pacientului au refuzat testarea genetică. Nu există alte rude cu suspiciune clinică de WS.
Pacientul declară că mătușa maternă are leucemie de tip nespecificat și tatăl cu antecedente de infarct miocardic acut la vârsta de 65 de ani și un diagnostic de melanom la vârsta de 85 de ani. Unchiul matern a fost diagnosticat cu cancer pulmonar la vârsta de 72 de ani și bunicul matern cu cancer de prostată diagnosticat la vârsta de 73 de ani.
La examenul fizic inițial, părea mult mai în vârstă decât vârsta sa, cu aspect facial de „pasăre”, nas în formă de cioc și cataractă bilaterală, vocea sa era ascuțită, iar părul și sprâncenele sale erau rare și marcant cenușii. Avea membrele superioare subțiri, cu grăsime subcutanată diminuată și obezitate trunchială (figura 1). Mai mult, am constatat o statură scurtă, hipogenitalism, membre inferioare cu pielea și grăsimea subcutanată marcat atrofiate, pigmentare anormală a pielii și hiperkeratoză și picioare plate (figurile 2 și 3).
Secvențierea genei WRN a identificat varianta homozigotă NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Raportul de secvențiere a genei WRN poate fi găsit în materialul suplimentar S1. Această variantă generează un codon de oprire la poziția 861 și a fost clasificată ca patogenă și descrisă anterior în stare homozigotă la un pacient caucazian din Statele Unite în 2006 .
2.1. Investigații
Constatările de laborator au inclus funcție renală normală, glicemie ridicată (164 mg/dl), hemoglobină glicozilată crescută (9,4%) și trigliceride ridicate (324,6 mg/dl) cu colesterol normal (162,4 mg/dl). EKG-ul a arătat o creștere a punctului J prin repolarizare precoce. Tomografia computerizată abdominopelvică a evidențiat chisturi renale bilaterale, hernie ombilicală mică și fără ficat gras. Ecografia testiculară a arătat scăderea volumului testicular bilateral, în principal în partea stângă.
2.2. Rezultat și urmărire
Se recomandă depistarea regulată a tumorilor maligne la pacienții cu WS, datorită riscului ridicat de neoplasme cu debut precoce. De asemenea, este foarte important să se excludă bolile cardiovasculare și metabolice în timpul urmăririi acestor pacienți. Pacientul nostru se află în continuare sub observație clinică și urmărire periodică. În prezent, el se află în tratament cu agenți hipoglicemianți orali pentru DM2 cu un control adecvat al glucozei și în tratament al hipertrigliceridemiei. Până în prezent nu au fost depistate semne de ateroscleroză sau boală cardiovasculară. Cu toate acestea, a fost diagnosticat recent cu citopenie refractară cu displazie multilineală, o formă de sindrom mielodisplastic, care a necesitat multiple transfuzii.
Conform anamnezei clinice, fratele pacientului este monitorizat pentru un control inadecvat al diabetului zaharat și leziuni cutanate severe care au fost dificil de tratat, dar nu a fost documentat niciun cancer.
3. Discuție
Primul semn clinic al WS, adesea recunoscut retrospectiv, este lipsa sporului de creștere pubertară așteptat, ceea ce duce la o statură relativ scurtă la vârsta adultă. Cu toate acestea, uneori, acest semn clinic este trecut cu vederea și, de obicei, este în timpul vârstei adulte timpurii (36,7_± 10,1 ani) când se pune diagnosticul, datorită altor caracteristici clasice. Pacienții cu WS sunt normali la naștere și au o creștere și dezvoltare adecvată în timpul copilăriei. Ulterior, pacienții încep să dezvolte progresiv trăsăturile tipice ale WS, cum ar fi un aspect îmbătrânit care include o față de pasăre, păr cărunt, alopecie, atrofie cutanată și pierderea grăsimii subcutanate și zone de hipo- și hiperpigmentare.
Complicații care încep de obicei la 30 de ani, cum ar fi cataractă bilaterală, boli arteriosclerotice (hemoragie cerebrală, infarct cerebral, infarct miocardic și arterioscleroză obliterantă), hipertensiune arterială, diabet zaharat, dislipidemie, osteoporoză, ulcer cutanat profund în jurul gleznelor, calcificare a tendonului lui Ahile, tumori maligne și pierderea timpurie a infertilității asociate cu atrofia gonadică. Principalele cauze de deces la o vârstă mediană de 54 de ani sunt infarctul miocardic secundar aterosclerozei, diabetul zaharat și tumorile maligne .
Pacienții cu SM au o incidență mult mai mare a neoplasmelor, iar vârsta medie la primul diagnostic de neoplasm este de 43,3 ani ± 9,9 ani (intervalul 20-69), așa cum reiese din analiza sistematică a literaturii de specialitate realizată de Lauper et al. . Principalele caracteristici ale cancerului la WS sunt vârsta precoce de apariție, frecvența ridicată a tipurilor neobișnuite, în special sarcoame, și neoplasmele multiple ; cu toate acestea, au fost descrise și tipuri comune de cancer.
Studiul lui Lauper a analizat 189 de pacienți cu WS cu 248 de neoplasme pentru a caracteriza spectrul de neoplazii la WS; 139 (74%) dintre aceștia au fost pacienți rezidenți în Japonia. Ei au constatat că neoplasmele multiple au fost observate la 22% dintre pacienții cu WS, iar cele mai frecvente neoplasme au fost neoplasmele tiroidiene (16,1%), urmate de melanomul malign (13,3%), meningiomul (10,9%), sarcoamele țesuturilor moi (10,1%), leucemia și tulburările hematologice asociate (9,3%) și osteosarcomul (7,7%). Riscul de cancer a fost semnificativ crescut la pacienții cu WS rezidenți în Japonia pentru cele mai frecvente șase neoplasme, cu excepția leucemiei, iar riscul crescut al acestor neoplasme variază de la 8,9 pentru neoplasmele tiroidiene până la un risc de 53 de ori mai mare pentru melanoame decât la populația de control.
Am dori să contribuim la literatura de specialitate cu observația noastră clinică a unui caz clasic de WS; acest pacient a fost diagnosticat relativ târziu, deoarece acest sindrom nu a fost suspectat inițial, poate din cauza unei slabe cunoașteri a acestei boli rare care duce la tratamentul simptomatic al fiecărei manifestări. Deși primul semn clinic al WS, adesea recunoscut retrospectiv, este lipsa sporului de creștere pubertară așteptat, semnele tipice ale WS apar progresiv după pubertate. Prin urmare, unele simptome pot fi absente la pacienții tineri și acest lucru poate întârzia diagnosticul. Acest lucru demonstrează că cunoașterea semnelor timpurii ale WS și a istoricului familial poate fi utilă pentru recunoașterea precoce a WS și pentru stabilirea diagnosticului.
Acesta este primul caz raportat de sindrom Werner în populația columbiană, la care fenotipul clinic este similar cu cel raportat anterior în alte populații. Raportăm acest caz pentru a evita diagnosticarea eronată a acestei afecțiuni puțin frecvente și pentru a permite identificarea la timp a potențialelor complicații asociate cu îmbătrânirea prematură, în special tumori maligne, boli cardiovasculare și metabolice.
Puncte de învățare(i)WS trebuie suspectat în prezența unor semne cardinale, cum ar fi modificări ale vocii, modificări cutanate asemănătoare sclerodermiei, cataractă bilaterală, calcifierea țesuturilor moi și aspectul de îmbătrânire prematură.(ii)Este important să se recunoască această boală într-un stadiu incipient pentru a depista și identifica tumorile maligne și alte complicații, cum ar fi bolile cardiovasculare, care sunt de obicei asociate cu vârsta și care pot amenința potențial viața.(iii)Managementul multidisciplinar al acestor pacienți este esențial pentru tratamentul și prevenirea complicațiilor asociate.(iv)Prognosticul este determinat de severitatea complicațiilor asociate cu acest sindrom, cum ar fi infarctul miocardic, rezistența la insulină și riscul de cancer.(v)Se recomandă ca pacienții cu WS să fie monitorizați anual cu profil glicemic și lipidic, examen oftalmologic și examen fizic complet pentru a detecta posibilele manifestări precoce ale celor mai frecvente complicații în WS.
Conflicte de interese
Acestă lucrare nu este susținută printr-un grant. Autorii nu declară conflicte de interese în pregătirea manuscrisului.
Materiale suplimentare
S1: Raport de secvențiere a genei WRN. Descrierea metodologiei și interpretarea variantei patogene găsite. (Materiale suplimentare)
.
