Structura, funcția și transferul de medicamente în placentă

Placenta umană este un organ complex care acționează ca interfață între mamă și făt. Funcțiile sale sunt: La sfârșitul anilor ’50 și începutul anilor ’60, seria devastatoare de malformații congenitale induse de talidomidă a ridicat gradul de conștientizare a stării imperfecte a placentei ca o barieră în calea transferului de medicamente. Cercetările ulterioare au încercat să elucideze natura precisă și mecanismele de trecere transplacentară a medicamentelor. De asemenea, a crescut interesul pentru utilizarea deliberată a medicamentelor administrate de mamă, concepute pentru a traversa placenta și a avea efecte terapeutice asupra fătului.

• schimbul de gaze și transferul de substanțe nutritive și produse reziduale între plasma maternă și plasma fetală;

• transferul de imunitate prin transferul de imunoglobuline de la mamă la făt;

• secreția de hormoni care sunt importanți pentru creșterea și dezvoltarea fătului.

Acest articol trece în revistă structura și funcțiile cheie ale placentei. De asemenea, rezumă înțelegerea noastră actuală a transferului placentar de medicamente, în special a medicamentelor utilizate pentru anestezie și analgezie în sarcină.

Structura placentei

Placenta este un organ în formă de disc care asigură singura legătură fizică între mamă și făt. În timpul sarcinii, placenta crește pentru a oferi o suprafață tot mai mare pentru schimbul materno-fetal. La termen, placenta cântărește aproape 500 g, are un diametru de 15-20 cm, o grosime de 2-3 cm și o suprafață de aproape 15 m2.1

Unitatea structurală de bază a placentei este vilozitatea corionică. Vilozitățile sunt proiecții vasculare de țesut fetal înconjurate de corion. Corionul este format din două straturi celulare: sinciotrofoblastul extern, care este în contact direct cu sângele matern în spațiul intervilos, și citotrofoblastul intern. Spațiul intervilos este o mare întindere cavernoasă în care pătrund vilozitățile.2 Pe măsură ce vilozitățile se maturizează, are loc o reducere accentuată a componentei citotrofoblastului, astfel încât, la termen, doar un singur strat de sincitiotrofoblast separă sângele matern de endoteliul capilar fetal.3

Alimentarea sanguină maternă a uterului se face prin arterele uterine și ovariene care formează arterele arcuate și din care arterele radiale pătrund în miometru. Arterele radiale se împart apoi în artere spiralate care alimentează spațiul intervilos, scăldând vilozitățile corionice în sânge matern. Presiunea este de aproximativ 80-100 mm Hg în arterele uterine, de 70 mm Hg în arterele spirale și de numai 10 mm Hg în spațiul intervilos. Două artere ombilicale care provin din arterele iliace interne ale fătului transportă sângele fetal dezoxigenat prin cordonul ombilical către placentă. Arterele ombilicale se împart în artere corionice și se termină sub formă de capilare în interiorul vilozităților. Substanțele din sângele matern trec din spațiul intervilos prin sincițiotrofoblast, țesutul conjunctiv fetal și endoteliul capilarelor fetale în sângele fetal. Capilarele fetale se drenează în venele corionice care se varsă într-o singură venă ombilicală2 (Fig. 1).

Debitul sanguin uterin matern la termen este de ∼600 ml min-1 , din care 80% trece la placentă. Nu există autoreglare în circulația uteroplacentară și, prin urmare, fluxul este direct legat de presiunea medie de perfuzie uterină și invers legat de rezistența vasculară uterină. În consecință, fluxul sanguin în circulația uteroplacentară poate fi redus de hipotensiunea maternă și de creșterea presiunii uterine în timpul contracțiilor uterine. Deoarece arterele uteroplacentare conțin receptori α-adrenergici, stimularea simpatică (de exemplu, prin medicamente vasopresoare) poate duce la vasoconstricția arterelor uterine.2

Funcțiile placentei

Schimbul de gaze

Plămânii fetali nu participă la schimbul de gaze cât timp se află în uter, astfel încât placenta este în întregime responsabilă pentru transferul de oxigen și dioxid de carbon către și de la fătul în curs de dezvoltare.

Oxigen

Oxigenul este o moleculă mică care traversează ușor placenta prin difuzie pasivă. Transferul de oxigen depinde în principal de gradientul de presiune parțială a oxigenului între sângele matern din spațiul intervilos și sângele fetal din arterele ombilicale (∼4 kPa).

Transferul de oxigen către făt este îmbunătățit de efectul Bohr. La interfața materno-fetală, sângele matern preia dioxid de carbon și devine mai acidotic. Acest lucru determină o deplasare spre dreapta a curbei de disociere a oxihemoglobinei materne care favorizează eliberarea de oxigen către făt. În același timp, sângele fetal eliberează dioxid de carbon și devine mai alcalotic. Acest lucru duce la o deplasare spre stânga a curbei fetale, favorizând absorbția fetală de oxigen. Acest fenomen se numește „dublu efect Bohr”. Transferul de oxigen de la mamă la făt este, de asemenea, favorizat de prezența hemoglobinei fetale, care deplasează curba de disociere a oxihemoglobinei fetale și mai mult spre stânga.3

Dioxidul de carbon

De asemenea, dioxidul de carbon traversează ușor placenta prin difuzie pasivă. Transferul de la făt la mamă depinde în principal de gradientul de presiune parțială pentru dioxidul de carbon între sângele fetal din arterele ombilicale și sângele matern din spațiul intervilos (∼1,8 kPa).

Transferul dioxidului de carbon de la făt la mamă este facilitat de efectul Haldane (capacitatea crescută a sângelui dezoxigenat de a transporta dioxidul de carbon în comparație cu sângele oxigenat). Pe măsură ce sângele matern eliberează oxigen (producând dezoxihemoglobină), acesta este capabil să transporte mai mult dioxid de carbon sub formă de bicarbonat și carbaminohemoglobină. În același timp, pe măsură ce sângele fetal preia oxigen pentru a forma oxihemoglobină, acesta are o afinitate redusă pentru dioxidul de carbon și, prin urmare, eliberează dioxid de carbon către mamă. Combinația acestor două evenimente se numește „dublu efect Haldane”.3

Transfer metabolic

Glucoză

Fetusul are o capacitate foarte mică de gluconeogeneză, astfel încât glucoza maternă constituie principala sa sursă de energie. Difuzarea pasivă a glucozei prin placentă este insuficientă pentru a satisface nevoile fătului și, prin urmare, este necesară difuzia facilitată cu ajutorul unei varietăți de transportatori de glucoză.4,5

Aminoacizi

Aminoacizii pentru sinteza proteinelor fetale sunt transferați de la mamă la făt prin transport activ. Există mai multe proteine transportoare specifice pentru aminoacizii anionici, cationici și neutri. Multe dintre aceste proteine co-transportă aminoacizii împreună cu sodiul: transportul sodiului pe gradientul său de concentrație antrenează aminoacizii în celule.4,5

Acizi grași

Acizii grași sunt importanți pentru sinteza compușilor implicați în semnalizarea celulară (de exemplu, prostaglandine și leucotriene) și pentru producerea fosfolipidelor fetale, a membranelor biologice și a mielinei. Lipoproteina lipaza, o enzimă care scindează lipoproteinele în acizi grași liberi, este localizată pe suprafața maternă a placentei.4 Acizii grași liberi și glicerolul sunt transferați de la mamă la făt în principal prin difuzie simplă, dar și prin utilizarea proteinelor de legare a acizilor grași.4,5

Electroliți, vitamine și apă

Ionii de sodiu și clorură sunt transferați prin placentă în principal prin difuzie pasivă, deși transportul activ poate avea un rol. Ionii de calciu, fierul și vitaminele sunt transferați prin transport activ mediat de purtători. Apa se deplasează prin difuzie simplă în funcție de gradienții de presiune hidrostatică și osmotică. Anumite proteine de canalizare a apei din trofoblast pot facilita trecerea acesteia.6

Funcția endocrină

Placenta este un organ endocrin care produce o serie de hormoni peptidici și steroizi importanți.

Gonadotropina corionică umană

Gonadotropina corionică umană (HCG) este un hormon glicoproteic produs la începutul sarcinii de către sincitiotrofoblast. Producția atinge un vârf la ∼8 săptămâni de gestație. HCG stimulează corpul galben să secrete progesteron, care este necesar pentru a menține viabilitatea sarcinii.6 Detectarea HCG în urină stă la baza kiturilor comerciale de testare a sarcinii.

Lactogenul placentar uman

Lactogenul placentar uman (HPL) este, de asemenea, produs de sincitiotrofoblast. Acesta reduce sensibilitatea maternă la insulină, ceea ce duce la o creștere a nivelului glicemiei materne. Stimulează producția de surfactant pulmonar fetal și sinteza hormonilor adrenocorticotrofici și ajută la promovarea dezvoltării sânilor materni pentru producția de lapte.6 HPL transformă mama dintr-un utilizator principal de carbohidrați într-un utilizator de acizi grași, economisind astfel glucoza pentru făt.

Varianta hormonului de creștere uman

Varianta hormonului de creștere uman este produsă de sincitiotrofoblast și afectează creșterea placentei însăși. De asemenea, stimulează gluconeogeneza și lipoliza maternă, optimizând disponibilitatea nutrienților pentru fătul în dezvoltare. 6

Oestrogeni și progesteron

Până la sfârșitul celei de-a opta săptămâni de gestație, corpul galben secretă progesteron. Placenta preia treptat acest rol și producția de progesteron crește până chiar înainte de travaliu. Progesteronul este important în prevenirea contracțiilor uterine și a declanșării travaliului. Estrogenii stimulează creșterea uterină și dezvoltarea glandelor mamare.

Funcția imunologică

Deși majoritatea proteinelor sunt prea mari pentru a traversa bariera placentară, anticorpii IgG materni pot traversa de la mamă la făt prin pinocitoză pentru a asigura imunitatea pasivă în primele câteva luni de viață. Sincitiotrofoblastul posedă receptori pentru fragmentele Fc ale IgG; IgG-ul legat este apoi endocitosat într-o veziculă înainte de a fi eliberat prin exocitoză în sângele fetal.2 Acest transfer începe la începutul gestației și crește exponențial în al treilea trimestru.7 Anticorpii care cauzează tulburări autoimune materne (de exemplu, miastenia gravis) pot, de asemenea, să traverseze placenta și să afecteze fătul.2

Transferul placentar de medicamente

Peste toate medicamentele vor traversa în cele din urmă placenta pentru a ajunge la făt. În unele cazuri, acest transfer transplacentar poate fi benefic și medicamentele pot fi administrate în mod deliberat mamei pentru a trata anumite afecțiuni fetale. De exemplu, steroizii pot fi administrați mamei pentru a favoriza maturarea pulmonară a fătului, iar medicamentele cardiace pot fi administrate pentru a controla aritmiile fetale.

Cu toate acestea, trecerea transplacentară a medicamentelor poate avea, de asemenea, efecte dăunătoare asupra fătului, inclusiv teratogenitate sau afectarea creșterii și dezvoltării fetale. Cel mai mare risc de efecte adverse ale medicamentelor asupra fătului este probabil în timpul organogenezei care are loc în primul trimestru. Efectele medicamentelor asupra fătului pot fi fie directe, fie pot fi mediate prin alterarea fluxului sanguin uteroplacentar.

Sunt recunoscute trei tipuri de transfer al medicamentelor prin placentă:8

• Transfer complet (medicamente de tip 1): de exemplu, tiopentalul

  • Medicamentele care prezintă acest tip de transfer vor traversa rapid placenta cu concentrații farmacologic semnificative care se vor echilibra în sângele matern și fetal.

• Transfer excedentar (medicamente de tip 2): de exemplu, ketamină

  • Aceste medicamente traversează placenta pentru a atinge concentrații mai mari în sângele fetal comparativ cu cel matern.

• Transfer incomplet (medicamente de tip 3): de exemplu, succinilcolina

  • Aceste medicamente nu reușesc să traverseze complet placenta, rezultând concentrații mai mari în sângele matern comparativ cu cel fetal.

Mecanismele de transfer al medicamentelor

Medicamentele care se transferă din sângele matern în sângele fetal trebuie să fie transportate în spațiul intervilos și să treacă prin sincilotrofoblast, țesutul conjunctiv fetal și endoteliul capilarelor fetale. Bariera care limitează viteza de transfer placentar al medicamentelor este stratul de celule sincitiotrofoblaste care acoperă vilozitățile. Factorii care afectează transferul de medicamente prin placentă sunt enumerați în tabelul 1.

Există patru mecanisme principale de transfer al medicamentelor prin placentă9 (Fig. 2).

Difuziune simplă: de exemplu midazolam și paracetamol

Majoritatea medicamentelor (în special cele de tip 1) traversează placenta prin acest mecanism. Transferul se face fie pe cale transcelulară prin stratul sincitiotrofoblastului, fie pe cale paracelulară prin canalele de apă încorporate în membrană.10 Difuzia nu necesită aport de energie, dar depinde de un gradient de concentrație în placentă, medicamentul trecând pasiv din zonele cu concentrație mare în cele cu concentrație mică.

În placenta normală, suprafața viloasă și fluxul sanguin către placentă cresc odată cu gestația. De asemenea, membranele placentare se subțiază, iar stratul de citotrofoblast dispare aproape complet. Aceste modificări cresc difuzia pasivă a medicamentelor și nutrienților către fătul în creștere. Procesele infecțioase care afectează placenta pot duce la o creștere a grosimii membranelor placentare, ceea ce va reduce difuzia pasivă prin acestea.

Constanta de difuzie, k, încorporează diferite proprietăți fizico-chimice ale medicamentului. Acestea includ:

• Greutate moleculară

  Medicamentele cu o greutate moleculară de <500 Da difuzează cu ușurință prin placentă. Majoritatea medicamentelor utilizate în practica anestezică au greutăți moleculare <500 Da.

• Solubilitate lipidică

  Moleculele lipofile difuzează cu ușurință prin membranele lipidice, dintre care placenta este una.

• Grad de ionizare

  Doar fracțiunea neionizată a unui medicament parțial ionizat traversează membrana placentară. Gradul de ionizare a unui medicament depinde de pKa-ul său și de pH-ul sângelui matern. Majoritatea medicamentelor utilizate în practica anestezică sunt slab ionizate în sânge și, prin urmare, acestea difuzează cu ușurință prin placentă. Excepție fac agenții blocanți neuromusculari, care sunt puternic ionizați și, prin urmare, transferul lor este neglijabil. Dacă pH-ul sângelui matern se modifică (de exemplu, în timpul travaliului), atunci se pot produce modificări ale gradului de ionizare și de transfer al medicamentelor.

• Legătura cu proteinele

  Medicamentele care sunt legate de proteine nu difuzează prin placentă; numai porțiunea liberă, nelegată a unui medicament este liberă să traverseze membranele celulare. Legătura cu proteinele este alterată într-o serie de condiții patologice. De exemplu, un nivel scăzut de albumină serică în preeclampsie va avea ca rezultat o proporție mai mare de medicament nelegat și, prin urmare, va favoriza transferul medicamentului prin placentă.

Difuziune facilitată: de exemplu, cefalosporine și glucocorticoizi

Medicamentele legate structural de compușii endogeni sunt adesea transportate prin difuzie facilitată. Acest tip de transport are nevoie de o substanță purtătoare în interiorul placentei pentru a facilita transferul prin ea. Din nou, nu este necesar un aport de energie, deoarece transferul medicamentului are loc pe un gradient de concentrație. Difuziunea facilitată va fi inhibată dacă moleculele purtătoare devin saturate atât de medicament, cât și de substraturile endogene care concurează pentru utilizarea lor.8

Transport activ: de exemplu, noradrenalina și dopamina

Transportul activ utilizează energie, de obicei sub formă de ATP, pentru a transporta substanțe împotriva unui gradient de concentrație sau electrochimic. Transportul este mediat de purtători și saturabil și există o competiție între moleculele înrudite. Transportatorii activi de medicamente sunt localizați atât pe partea maternă, cât și pe cea fetală a membranelor placentare și pot transporta medicamente de la mamă la făt și invers.

O gamă largă de transportatori activi a fost identificată în placentă și include p-glicoproteina (implicată în transferul medicamentelor, inclusiv digoxina, dexametazona, ciclosporina A și agenți chimioterapeutici precum vincristina și vinblastina) și proteinele de rezistență multidrog 1-3 (implicate în transferul medicamentelor precum metotrexatul și inhibitorii de protează HIV).8,11 Expresia și distribuția transportatorilor de medicamente în cadrul placentei pot varia în funcție de gestație.

Pinocitoza

În pinocitoză, medicamentele devin complet învelite în invaginații ale membranei și sunt apoi eliberate pe cealaltă parte a celulei. Se cunosc foarte puține lucruri despre această metodă de transfer și despre medicamentele care traversează placenta prin acest mecanism.

Transferul placentar al medicamentelor anestezice

Agenți de inducție

Tiopentalul este cel mai frecvent utilizat agent de inducție la parturiente. Este un acid slab foarte solubil în lipide, care este unificat în proporție de 61% la pH-ul plasmatic și legat în proporție de 75% de albumina plasmatică. Traversează rapid placenta și este rapid eliminat de către nou-născut după naștere.12 Propofolul este, de asemenea, foarte solubil în lipide și poate traversa cu ușurință placenta. A fost asociat cu o depresie tranzitorie a scorurilor Apgar și cu efecte neurocomportamentale la nou-născut.

Agenți de inhalare

Agenții anestezici volatili traversează cu ușurință placenta deoarece sunt foarte solubili în lipide și au greutăți moleculare mici. Un interval prelungit de livrare a dozei determină un transfer mai mare și, prin urmare, un efect sedativ mai mare asupra nou-născutului. Protoxidul de azot traversează, de asemenea, placenta rapid. Hipoxia de difuzie poate apărea la nou-născuții expuși la protoxid de azot imediat înainte de naștere și, prin urmare, poate fi necesară suplimentarea oxigenului.

Agenți de blocaj neuromuscular

Agenții de blocaj neuromuscular sunt molecule mari, slab solubile în lipide și puternic ionizate. Ei traversează placenta foarte lent și nu prezintă probleme clinice semnificative pentru nou-născut.13

Opioidele

Toate opioidele traversează placenta în cantități semnificative. Meperidina este frecvent utilizată în timpul travaliului. Aceasta este legată în proporție de 50% de proteinele plasmatice și traversează ușor placenta. Absorbția maximă de către țesuturile fetale are loc la 2-3 h după o doză i.m. maternă și acesta este momentul în care este cel mai probabil să apară depresia respiratorie neonatală. Efectele dăunătoare pot dura 72 h sau mai mult după naștere și sunt atribuite timpului de înjumătățire prelungit atât al meperidinei, cât și al metabolitului său, normeperidina, la nou-născut.14 Morfina este mai puțin solubilă în lipide, dar, din cauza legăturii sale slabe cu proteinele, traversează ușor placenta. Fentanilul este foarte solubil în lipide și traversează rapid placenta. Remifentanilul traversează placenta, dar este metabolizat rapid de către făt, iar utilizarea sa pentru analgezia travaliului nu a fost asociată cu efecte adverse neonatale.

Agenți anestezici locali

Pentru ca agenții anestezici locali administrați pe cale epidurală să afecteze fătul, aceștia trebuie să fie absorbiți în circulația sistemică înainte de transferul placentar. Anestezicele locale sunt baze slabe și au grade relativ scăzute de ionizare la pH fiziologic. Bupivacaina și ropivacaina sunt foarte solubile în lipide, dar au un grad ridicat de legare de proteine. O anumită absorbție sistemică are loc prin intermediul plexurilor venoase epidurale mari, cu transfer ulterior prin placentă prin difuzie simplă. Lidocaina este mai puțin solubilă în lipide decât bupivacaina, dar are un grad mai scăzut de legare de proteine, astfel încât va traversa, de asemenea, placenta.

Anestezicele locale se pot acumula în făt din cauza „captării ionilor” dacă fătul devine acidotic. Capturarea ionică are loc atunci când pH-ul scăzut la nivelul fătului produce o proporție crescută de medicament ionizat, care este apoi incapabil să traverseze placenta.3

Anticolinergice

Transferul medicamentelor anticolinergice prin placentă imită transferul acestor medicamente prin bariera hemato-encefalică. Glicopirrolatul este un compus de amoniu cuaternar care este complet ionizat și, prin urmare, este slab transferat peste placentă. Atropina este o amină terțiară solubilă în lipide care demonstrează un transfer placentar complet.15

Neostigmina

Neostigmina este un compus de amoniu cuaternar, dar este o moleculă mică care este capabilă să traverseze placenta mai rapid decât glicopirrolatul.13 În câteva cazuri în care neostigmina a fost utilizată împreună cu glicopirrolatul pentru a inversa blocul neuromuscular nedepolarizant în sarcină, a fost raportată bradicardie fetală profundă13,15. În consecință, pentru anestezia generală în sarcină, în cazul în care copilul urmează să rămână în uter, poate fi recomandabilă utilizarea neostigminei cu atropină mai degrabă decât cu glicopirrolat.

Benzodiazepine

Benzodiazepinele sunt foarte solubile în lipide și unionizate și, prin urmare, prezintă o difuzie rapidă și completă prin placentă.

Medicamente vasoactive

Simpatomimeticele, cum ar fi efedrina și fenilefrina, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata hipotensiunea maternă în timpul anesteziei regionale. Efedrina crește presiunea arterială maternă în principal prin creșterea debitului cardiac prin intermediul receptorilor β-1 cardiaci, cu o contribuție mai mică din partea vasoconstricției prin stimularea receptorilor α-1. Ea are efecte minime asupra fluxului sanguin uteroplacentar. Traversează cu ușurință placenta și s-a demonstrat că este asociată cu o scădere a pH-ului arterial ombilical, probabil prin stimularea unei creșteri a ratei metabolice fetale. Fenilefrina crește presiunea arterială maternă prin vasoconstricție prin efectul său direct asupra receptorilor α-1. S-a demonstrat că previne hipotensiunea maternă fără a provoca acidoză fetală, atunci când este combinată cu o perfuzie rapidă de cristaloizi imediat după injectarea anestezicului spinal.16

Rezumat

Placenta este un organ remarcabil care joacă un rol vital în asigurarea creșterii și dezvoltării satisfăcătoare a fătului. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a ne spori înțelegerea mecanismelor moleculare ale transferului transplacentar de medicamente și a modurilor în care medicamentele pot avea un impact asupra sănătății și bunăstării fătului.

Declarație de interese

Niciuna declarată.

.