de Christina Y. Weng, MD, MBA la 18 octombrie 2020.
Hidroxiclorochina este un medicament bine tolerat pentru diverse afecțiuni reumatologice și dermatologice. De asemenea, a fost utilizată off-label ca terapie potențială pentru noul coronavirus, COVID-19, deși datele în sprijinul eficacității sale sunt amestecate și în principal anecdotice din cauza lipsei unor studii controlate de mari dimensiuni. Principalele sale efecte secundare sunt tulburări gastrointestinale (vărsături, diaree, crampe stomacale), erupții cutanate, dureri de cap, amețeli și toxicitate oculară. Cu toate acestea, rareori pot apărea efecte secundare grave, inclusiv aritmie, bronhospasm, angioedem și convulsii. În cadrul ochiului, hidroxiclorochina poate avea un impact negativ asupra corneei, corpului ciliar și retinei.
Hidroxiclorochina (Plaquenil) și clorochina determină toxicitate oculară la diferite părți ale ochiului, cum ar fi corneea, corpul ciliar și retina . Clorochina poate induce, de asemenea, formarea cataractei; cu toate acestea, nu au fost raportate cazuri de hidroxiclorochină și cataractă. Acest articol se concentrează asupra retinopatiei cu hidroxicloroquină.
Boala
Clorochina a fost folosită inițial ca terapie anti-malarie. Clorochina este acum rar utilizată în favoarea derivatului său hidroxiclorochina. În Statele Unite, hidroxiclorochina este cel mai adesea utilizată pentru efectele sale antiinflamatorii în reumatologie și dermatologie. Efectele sale toxice asupra retinei sunt observate la nivelul maculei. În timp ce toxicitatea timpurie poate fi asimptomatică, pacienții cu un stadiu mai avansat de toxicitate se pot plânge de modificări ale vederii culorilor sau de scotome paracentrale. Toxicitatea avansată a hidroxiclorochină se prezintă ca o maculopatie de tip bullseye. Deoarece toxicitatea retiniană este de obicei ireversibilă, depistarea precoce a toxicității retinei și încetarea tratamentului cu agentul incriminat reprezintă cel mai bun tratament. Toxicitatea corneană se prezintă ca o depunere intraepitelială a medicamentului în cornee, care rareori afectează vederea. Disfuncția corpului ciliar perturbă acomodarea și este rară.
Factori de risc
Retinopatia cu hidroxiclorochina este influențată cel mai mult de doza zilnică și de durata de utilizare. Riscul de toxicitate este mai mic cu <5,0 mg/kg greutate reală/zi pentru hidroxiclorochină și <2,3 mg/kg greutate reală/zi pentru clorochină. Pacienții prezintă un risc scăzut în primii 5 ani de tratament. Alți factori majori de risc includ boala renală, utilizarea concomitentă a medicamentelor (de exemplu, tamoxifen) și boala maculară care se crede că ar putea afecta depistarea și susceptibilitatea la Plaquenil și clorochină. Vârsta, boala hepatică și factorii genetici (de exemplu, polimorfismele din gena citocromului P450 care pot avea impact asupra concentrațiilor sanguine) sunt considerate a fi factori de risc mai puțin importanți asociați cu riscul de toxicitate. Afecțiunile renale și hepatice predispun la toxicitate cu hidroxicloroquină, datorită eliminării deficitare a medicamentului. Se presupune că vârsta înaintată contribuie la riscul general din cauza procesului natural de îmbătrânire a epiteliului pigmentar al retinei (RPE), ceea ce face ca RPE să fie mai sensibil la medicamentele toxice. În mod similar, afecțiunile retiniene concomitente predispun la toxicitate din cauza elementelor celulare predamnate. La dozele recomandate, riscul de toxicitate până la 5 ani este sub 1%și până la 10 ani este sub 2%, dar crește la aproape 20% după 20 de ani. Cu toate acestea, dacă un pacient nu a demonstrat toxicitate după punctul de 20 de ani, acesta are un risc de numai 4% de a dezvolta toxicitate în anul următor. Keratopatia este rară (<1%) la pacienții tratați cu doze tipice de hidroxiclorochină. Disfuncția corpului ciliar este rară și nu sunt identificați factori de risc.
Patologie generală
Retinopatia cu hidroxiclorochina determină distrugerea bastonașilor și conurilor maculari cu cruțarea conurilor foveali. Acest model oferă aspectul tipic de ochi de taur. RPE migrează în zonele de fotoreceptori distruse, ceea ce face ca celulele încărcate cu pigment să fie detectate în straturile nucleare externe și plexiforme externe. Keratopatia cu hidroxiclorochină este cauzată de depunerea de săruri nemodificate de hidroxiclorochină în epiteliu.
Pathofiziologie
Hidroxiclorochina se leagă de melanină, se acumulează în RPE și rămâne acolo pentru perioade lungi de timp. Este direct toxică pentru RPE, provocând leziuni celulare și atrofie. Acest lucru se întâmplă din cauza întreruperii metabolismului EPR, în special din cauza leziunilor lizozomiale și a reducerii activității fagocitare față de segmentele exterioare ale fotoreceptorilor. Acumularea segmentelor exterioare ale fotoreceptorilor duce la degenerarea EPR, la migrarea în retina externă și, în cele din urmă, la pierderea fotoreceptorilor.
Prevenție primară
Se recomandă un examen oftalmologic complet înainte de începerea sau în primul an de la începerea tratamentului cu hidroxicloroquină. În timpul acestui examen, pacienții trebuie să beneficieze de o examinare a fundului de ochi; trebuie adăugate câmpurile vizuale și tomografia în coerență optică în domeniul spectral (SD-OCT) dacă este prezentă maculopatia. Screeningul anual ar trebui să înceapă după 5 ani de utilizare a medicamentelor pentru majoritatea pacienților, dar ar trebui să înceapă mai devreme în cazul celor în care sunt prezenți factori de risc majori. Screeningul anual ar trebui să includă atât câmpurile vizuale automate, cât și SD-OCT. De remarcat, câmpul 10-2 are o rezoluție ridicată în interiorul maculei, dar datele recente sugerează că sunt necesare modele de testare mai largi (24-2 sau 30-2) pentru pacienții de origine asiatică, care sunt mai susceptibili de a avea constatări patologice care se extind dincolo de macula centrală. De remarcat, pacienții afro-americani și hispanici par să aibă, de asemenea, o predilecție ușor mai mare pentru ca descoperirile patologice să se prezinte în afara maculei centrale, dar asocierea exactă nu este încă bine înțeleasă la aceste populații. Testele suplimentare care ar trebui să fie luate în considerare includ electroretinografia multifocală (mfERG), autofluorescența fundului de ochi (FAF). Microperimetria și optica adaptivă pot fi utile în viitor, dar rolurile lor potențiale în screening sunt încă în curs de evaluare. Testarea culorii, grila Amsler, OCT în domeniul timpului, angiografia cu fluoresceină și ERG cu câmp complet nu mai sunt recomandate în scopul depistării toxicității hidroxiclorochinei.
Diagnostic
Pentru retinopatie, pacienții ar trebui să fie întrebați despre vederea centrală slabă, modificarea vederii în culori, pete centrale oarbe, dificultăți de citire și metamorfopsie. Pentru keratopatie, pacienții ar trebui să fie întrebați despre halouri în jurul luminii, scăderea acuității vizuale sau fotofobie. Pentru disfuncția corpului ciliar, pacienții ar trebui să fie întrebați despre dificultatea la citire și alte activități care necesită acomodare. Pentru a evalua factorii de risc, trebuie să li se adreseze întrebări precum: când au început să ia Plaquenil, care este doza actuală, care este greutatea corporală actuală, dacă au efectuat sau nu o examinare oftalmologică în trecut, cât de des se consultă cu reumatologul, dacă au afecțiuni hepatice sau renale și dacă iau alte medicamente asociate cu toxicitate retiniană, cum ar fi tamoxifenul.
Examinarea fizică
Examinarea fizică trebuie să se concentreze asupra afecțiunii care a necesitat inițierea tratamentului cu hidroxicloroquină. Cunoașterea stării procesului primar al bolii va fi utilă pentru a determina dacă este indicată întreruperea tratamentului sau scăderea medicației.
Semne
Retinopatia cu hidroclorocloroquină este cauzată de acumularea medicamentului sistemic și, prin urmare, constatările sunt bilaterale și simetrice. Semnele precoce ale toxicității hidroxiclorochinelor sunt edemul macular și/sau depigmentarea granulară bilaterală a RPE în macula. În cazul unei expuneri continue la medicament, aceasta poate evolua către o maculopatie atrofică de tip bullseye cu inele concentrice de hipopigmentare și hiperpigmentare în jurul foveei. După cum s-a menționat mai sus, aceste constatări pot fi în macula periferică, în apropierea arcadelor, la pacienții de origine asiatică. aceste modificări pot progresa cu o expunere suplimentară la medicament pentru a include alte zone ale fundului de ochi, provocând o atrofie generalizată. În acest moment, pot fi evidente, de asemenea, atenuarea arteriolelor retiniene și paloarea discului optic. Keratopatia cu hidroxicloroquină se prezintă ca un depozit intraepitelial. Depozitele pot lua forma unor vârtejuri, opacități liniare sau leziuni punctate. Disfuncția corpului ciliar poate fi detectată prin vederea slabă de aproape.
Simptome
În stadiile inițiale ale toxicității hidroxiclorocicinei, pacienții sunt adesea asimptomatici. Dacă au simptome, aceștia se plâng de deficite vizuale de culoare, în special obiecte roșii, lipsa vederii centrale, dificultăți de citire, vedere redusă sau încețoșată, orbire, lumini intermitente și metamorfopsie . Simptomele se manifestă adesea la ambii ochi. În cazul keratopatiei, pacienții se plâng de halouri în jurul luminii și fotofobie. În disfuncția corpului ciliar, pacienții nu vor putea să citească sau să facă alte activități care necesită acomodare.
Proceduri de diagnostic
Cele mai precoce constatare este întreruperea în zona elipsoidală parafoveală. În stadiile ulterioare, aceasta poate fi însoțită de modificări care afectează stratul nuclear extern parafoveal, stratul plexiform intern și membrana limitatoare externă. Grosimea crescută a membranei epiteliului pigmentar retinian-Bruchs’ a fost, de asemenea, observată în toxicitatea timpurie. Semnul clasic al „farfuriei zburătoare” este observat pe OCT și descrie o conservare a straturilor retiniene externe la nivel subfoveal cu pierderea perifoveală a zonei elipsoidale de ambele părți ale foveei într-o scanare liniară. Au fost raportate, de asemenea, defecte ale complexului de celule ganglionare și ale stratului de fibre nervoase retiniene peripapilare.
În cazurile timpurii de toxicitate, câmpurile vizuale vor evidenția de obicei un scotom paracentral. Dacă se efectuează un câmp 24-2 sau 30-2, fiți atenți să nu treceți cu vederea câmpul de 2 grade de parcimonie observat pe câmpurile 10-2; în aceste teste, se poate observa în schimb un mic defect central. Zona de risc pe un câmp vizual Humphrey 10-2 este, de obicei, de două până la șase grade de la centru la pacienții non-asiatici, deși există, desigur, excepții.
Autofluorescența fondului de ochi poate dezvălui afectarea timpurie a fotoreceptorilor parafoveali sau extramaculari ca o zonă de hiper-autofluorescență care poate precede subțierea pe SD-OCT. Ulterior, această zonă poate fi hipo-autofluorescență pe măsură ce RPE devine atrofică. ERG multifocal poate evidenția o depresie în zona parafoveală sau extramaculară în retinopatia precoce.
Teste de laborator
Nu există teste de laborator indicate. Cu toate acestea, testele funcției hepatice și renale pot ajuta la determinarea profilului de risc al unui pacient.
Diagnostic diferențial
Maculopatia cu hidroxicloroquină are caracteristici comune cu mai multe boli dobândite sau congenitale ale maculei. Diagnosticul diferențial include degenerescența maculară legată de vârstă, distrofia conurilor, distrofia tijei și a conurilor, boala Stargardt, lipofuscinoza ceroidă neuronală și distrofia maculară cu strălucire fenestrată.
Tratament general
La primele semne de toxicitate retiniană, hidroxiclorochina trebuie întreruptă pentru a preveni deteriorarea suplimentară a retinei și pierderea vederii.
Terapie medicală
Nu există o dietă sau o terapie medicală care să prevină sau să trateze acest tip de toxicitate retiniană; cea mai bună abordare este prevenirea primară. Adesea, în momentul în care o adevărată maculopatie bullseye devine vizibilă la examinare, boala a progresat deja de ani de zile. Atunci când se recomandă încetarea medicamentului, este important să se colaboreze cu reumatologul pacientului (sau cu cel care a prescris medicamentul), astfel încât controlul sistemic al bolii să fie, de asemenea, abordat și optimizat.
Supravegherea medicală
Pacienții trebuie examinați înainte de începerea tratamentului cu hidroxiclorochină. Pacienții trebuie reexaminați la 5 ani de tratament și apoi anual, cu excepția cazului în care sunt prezenți factori de risc, pentru care atunci vizitele anuale trebuie să înceapă mai devreme.
Chirurgie
Nu există tratament chirurgical.
Prognostic
În general, retinopatia cu hidroxiclorochină și clorochină nu este reversibilă și chiar și după încetarea tratamentului, leziunile celulare par să continue o anumită perioadă de timp. Cu toate acestea, cu cât retinopatia este recunoscută mai devreme, cu atât cresc șansele de conservare a vederii. Keratopatia a fost raportată ca fiind complet reversibilă.
- Gbinigie K, Frie K. Ar trebui să se utilizeze clorochina și hidroxiclorochina pentru a trata COVID-19? O analiză rapidă. BJGP Open 2020. 2020;Epub înainte de publicare.
- 2.00 2.01 2.01 2.02 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Toxicitatea oculară a hidroxicloroquinei. Hong Kong Med J 12: 294-304.
- 3.00 3.01 3.01 3.02 3.03 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, pentru Academia Americană de Oftalmologie. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (Recomandări privind depistarea retinopatiei cu clorochină și hidroxiclorochină). Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
- 4.0 4.1 4.1 4.2 4.3 4.4 4.4 Lang, G.K. Oftalmologie: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
- Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
- Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
- 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Retinopatia pericentrală și diferențele rasiale în toxicitatea hidroxiclorochină. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
- 8.0 8.1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Retinopatia pericentrală a hidroxicloroquinei la pacienții coreeni. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
- Bernstein, H.N. 1983. Considerații oftalmologice și teste oftalmologice la pacienții care primesc tratament antimalaric pe termen lung. Am J Med 75: 25-34.
- Marmor MF. Compararea procedurilor de screening în toxicitatea hidroxiclorochina. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
- Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescence and mfERG for early detection of retinal alterations in patients using chloroquine/hydroxychloroquine. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.
