În timp ce oamenii au dezvoltat un sistem imunitar specializat în combaterea infecțiilor microbiene, anumiți agenți patogeni pot afecta în mod dramatic eficacitatea. Acesta este în special cazul unor virusuri precum HIV, virusul hepatitei C (HCV) sau herpesvirusul, care au dezvoltat proprietăți eficiente de evadare imunitară. Infecțiile cronice care rezultă pot pune probleme grave de sănătate. De exemplu, infecția cronică cu VHC provoacă leziuni hepatice și poate duce la cancer hepatic. Reactivarea herpesvirusurilor latente, cum ar fi citomegalovirusul (CMV) sau virusul Epstein-Barr (EBV), poate provoca hepatită, pneumonită sau chiar cancer. În cele din urmă, infecția cu HIV duce invariabil la pierderea funcției imunitare, afectând astfel capacitatea persoanelor infectate de a lupta împotriva altor infecții (cum ar fi CMV). S-au depus numeroase eforturi pentru a crește imunitatea în cazul infecțiilor virale cronice, cu scopul de a elimina agentul patogen sau, cel puțin, de a reduce consecințele imuno-patologice ale persistenței virale. Astfel de strategii de vaccinare au fost combinate cu tratamente medicamentoase antivirale directe, cum ar fi inhibitorii de protează și terapia antiretrovirală foarte activă în cazul infecției cu HIV și administrarea de interferon sau ribavirină în cazul infecției cu VHC. În majoritatea situațiilor în care sunt utilizate medicamente antivirale, încărcăturile virale pot fi reduse semnificativ și, în cazul HIV, sunt diminuate consecințele dăunătoare pe termen lung ale infecției persistente. Cu toate acestea, rezultatul administrării de ribavirină în infecția cronică cu VHC nu este la fel de promițător, deoarece, deși titlurile virale sunt reduse, fibroza hepatică este accentuată, posibil ca rezultat direct al medicamentului. În plus, și cel mai important, eliminarea completă a agentului patogen a rămas evazivă, în ciuda faptului că imunitatea antivirală poate fi semnificativ crescută în multe cazuri. Unde ar trebui să mergem de aici? Se pare că trebuie să luăm în considerare o oarecare revizuire a strategiei noastre, fără a trece cu vederea importanța terapiei cu medicamente antivirale și a întăririi imunității TH1/TC1 împotriva virusului.
O strategie terapeutică alternativă la actuala terapie cu vaccinuri
Ca o alternativă sau în plus față de utilizarea interferonului sau a medicamentelor antivirale care pot scădea eficient titlurile virale, strategiile imunomodulatoare constau, în mod convențional, în creșterea răspunsului antiviral prin inducerea sau amplificarea directă a celulelor T specifice virusului. Deși această abordare poate fi eficientă în anumite scenarii, în cea mai mare parte nu a reușit să afecteze rezultatul infecțiilor virale cronice. Pentru a evita recunoașterea de către sistemul imunitar, virușii folosesc diverse strategii, cum ar fi inducerea activă a imunosupresiei care duce la pierderea funcției celulelor T. Deteriorarea imunității celulelor T este o caracteristică comună a infecțiilor cronice, ceea ce ridică posibilitatea ca mecanismele de suprimare a imunității să fie conservate de la un virus la altul. În sprijinul acestei posibilități, diverse infecții cronice sunt asociate cu producerea sistemică a citokinei interleukina (IL)-10, care afectează funcția celulelor T și a celulelor prezentatoare de antigen prin inhibarea producției de citokine proinflamatorii, a costimulării, a expresiei complexului major de histocompatibilitate clasa II și a secreției de chemokine. Producția de IL-10 a fost observată în timpul infecției cu VHC, virusul hepatitei B (VHB), CMV, EBV și, în mod mai controversat, HIV. În unele cazuri, genomul viral însuși poate codifica un omolog IL-10 (CMV și EBV). Observația recentă făcută de noi și de alții că șoarecii infectați cronic cu virusul choriomeningitei limfocitice (LCMV) produc cantități mari de IL-10 a dus la dezvoltarea unei noi intervenții. În studiul nostru, infecția a fost rezolvată la majoritatea șoarecilor tratați cu un anticorp de blocare a receptorului IL-10 (IL-10R). Acești șoareci au dezvoltat un răspuns imunitar antiviral normal, au luat în greutate și au revenit la o stare de sănătate ca urmare a neutralizării căii de semnalizare IL-10. O analiză suplimentară a indicat că persistența clonei 13 a LCMV a fost legată de o scădere a numărului de celule dendritice (DC) aparținând subsetului CD8α+. CD8α- DC au inițiat în mod eficient secreția de IL-10 prin intermediul celulelor T CD4+ specifice virusului, împiedicând eliminarea virală și, prin urmare, permițând persistența virală. Terapia anti-IL-10R a anulat capacitatea CD8α- DCs de a induce celule „TR1-like” care secretă IL-10, îmbunătățind astfel imunitatea TH1/TC1 și rezolvând infecția la șoarecii infectați cronic.
Nu este clar dacă IL-10 influențează rezultatul infecției, amploarea patologiei imune, apariția unor complicații ulterioare sau dacă ar putea fi cauza reală a persistenței. IL-10 ar putea fie să reglementeze negativ răspunsurile proinflamatorii într-o manieră generală, fie, mai specific, să inhibe inducerea sau expansiunea efectorilor antivirali ai celulelor T CD8+. Mai mult, s-a sugerat că IL-10 poate scădea direct viabilitatea CD8α+ DCs, despre care am constatat că induc o imunitate antivirală puternică, dar care sunt eliminate în timpul infecției cronice cu LCMV. Cu toate acestea, imunoterapia convențională a infecțiilor virale persistente a fost, până în prezent, lipsită de succes, iar această lucrare sugerează că abordarea problemei dintr-un unghi diferit poate fi un pas crucial către tratamentul cu succes al infecțiilor cronice la om.
Blocarea IL-10 pentru a rezolva alte infecții cronice: cazul HCV
Credem că o terapie comparabilă la om ar trebui să vizeze în primul rând infecția cu HCV. OMS estimează că 180 de milioane de persoane, aproximativ 3% din populația mondială, sunt infectate cu VHC, majoritatea fiind purtători cronici. Infecția cronică la pacienții care nu răspund la terapia antivirală convențională sau cu interferon poate duce la leziuni hepatice sau cancer hepatic. VHC este responsabil pentru 50-75% din toate cazurile de cancer hepatic și pentru două treimi din toate transplanturile de ficat din țările dezvoltate. Estimările actuale din SUA arată că 3,9 milioane de americani sunt infectați cronic cu VHC. Hepatita C a fost comparată cu o „bombă virală cu ceas”. Prin urmare, pare esențial să se dezvolte noi strategii pentru a trata cu succes pacienții care nu răspund la terapia convențională. Se știe că producția sistemică de IL-10 poate fi crescută în cazul infecției cronice cu VHC și este mai dramatică în comparație cu alte infecții virale cronice. În timp ce pacienții care rezolvă infecția cu VHC prezintă un răspuns robust al celulelor T antivirale, la pacienții cu infecție cronică se observă un răspuns disfuncțional al celulelor T efectoare specifice virusului. Deși nu se cunoaște cauza disfuncției celulelor T antivirale în persistența virusului, la pacienții cu hepatită cronică C pot fi detectate răspunsuri IL-10 specifice VHC crescute, iar terapia cu IL-10 exogenă are ca rezultat o creștere a titrului viral VHC. Pe baza cunoștințelor actuale, ar trebui, așadar, să se stabilească dacă blocarea anti-IL-10R restabilește funcția celulelor T antivirale de la pacienții cu VHC, mai întâi in vitro și apoi în studii clinice.
Următorii pași ar fi combinarea vaccinurilor virale, a medicamentelor antivirale sau a altor anticorpi la blocarea IL-10R și să se determine dacă se poate obține o sinergie în combaterea bolii virale cu efecte secundare minime. S-a raportat că expresia program death (PD)-1 este asociată cu epuizarea celulelor T CD8+ specifice HCV în infecția acută cu HCV. Mai mult, receptorul PD-1 (PD-L1, B7-H1), care poate media apoptoza celulelor T, este indus pe hepatocite de infecția cu VHC. În mod similar, celulele T antivirale epuizate de la șoarecii infectați cronic cu LCMV exprimă PD-1, iar blocarea căii de semnalizare PD-1/PD-1L duce la rezolvarea infecției. Prin urmare, propunem că agenții terapeutici care blochează calea de semnalizare IL-10 și interacțiunile PD-1/PD-L1 sunt foarte promițători pentru tratamentul infecțiilor virale persistente la om, cum ar fi HCV și, eventual, HIV sau CMV. Această strategie poate fi deosebit de eficientă atunci când este utilizată în combinație cu strategiile antivirale convenționale, cu un vaccin și/sau cu alți agenți imunomodulatori. O astfel de abordare inovatoare pentru tratarea infecțiilor virale persistente constituie o abatere de la strategiile clasice de vaccinare care au încercat fără succes să îmbunătățească imunitatea antivirală prin creșterea directă a efectorilor celulelor T. Este important de menționat faptul că țintirea factorilor gazdă care nu interacționează direct cu virusul va limita posibilitatea apariției unor tulpini virale rezistente la mutații, așa cum s-a întâmplat cu o serie de medicamente antivirale.
.
