Publicat de:
Click aici pentru a gestiona alertele prin e-mail
Click Here to Manage Email Alerts
Întoarceți-vă la Healio
Înapoi la Healio
Anul viitor se va împlini un secol de la descoperirea insulinei de către chirurgul canadian Frederick Banting și studentul la medicină Charles Best, care au izolat celebra secreție din celulele insulare în 1921. De atunci, insulina pentru tratarea diabetului a cunoscut multiple evoluții, de la primele formulări din carne de vită și porc, la introducerea primei insuline sintetice „umane” în 1978, până la analogii de insulină umană cu acțiune rapidă și cu acțiune prelungită introduși la mijlocul anilor 1990.
În prezent, există șase tipuri principale de insulină produse de cei trei producători de insulină care deservesc piața americană, fiecare variind în funcție de debutul, vârful și durata de acțiune: insulină cu acțiune rapidă, cu acțiune scurtă sau insulină „obișnuită”, cu acțiune intermediară, cu acțiune lungă, cu acțiune ultra-lungă și insulină „premixată”, o combinație de formulări cu acțiune intermediară și cu acțiune scurtă. O injecție de insulină aspart cu acțiune rapidă (Fiasp, Novo Nordisk), descrisă ca fiind singura insulină de masă fără o recomandare de dozare înainte de masă, a fost aprobată în ianuarie pentru copiii cu diabet zaharat de la vârsta de 2 ani.
„Vedem insuline mai rapide care imită mai bine producția noastră de insulină, astfel încât este mai ușor să gestionăm glucoza cu formulări care durează mai mult și nu au vârfuri”, a declarat pentru Endocrine Today Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, specialist în farmacie clinică și coordonator al programului de monitorizare continuă a glucozei în cadrul departamentului de endocrinologie, diabet și metabolism de la Cleveland Clinic Diabetes Center. „În plus, tehnologia diabetului s-a îmbunătățit dramatic. Cu pompe mai bune, CGM-uri mai precise și stilouri inteligente care înregistrează dozele de insulină, am parcurs un drum lung, chiar și în ultimii 10 ani.”
Cu toate acestea, nicio insulină disponibilă în prezent nu imită perfect producția fiziologică a hormonului de către organism, iar cercetătorii continuă să caute formulări mai bune care să nu implice injectarea subcutanată.
„Dacă administrați insulină pe cale subcutanată, chiar și cele mai rapide formulări nu încep să crească decât după 10-15 minute și nu ating vârful decât după aproximativ o oră, apoi scad și dispar în aproximativ 2-4 ore”, a declarat pentru Endocrine Today David M. Nathan, MD, director al Massachusetts General Hospital Diabetes Center și profesor de medicină la Harvard Medical School. „Limitarea tuturor acestor medicamente este că încă le injectăm subcutanat. Aceasta este cauza majoră a întârzierii acțiunii. Ele trebuie să fie absorbite din țesutul adipos în vasculatură. Indiferent cât de „rapide” le fac, indiferent de modificările pe care le fac, există încă această barieră.”
Câteva progrese de ultimă oră în metodele de administrare a insulinei neinjectabile ar putea oferi noi modalități pentru persoanele cu diabet zaharat de a gestiona boala și de a controla mai bine răspunsul la glucoză. Noile cercetări din cadrul unui studiu de fază 2b sugerează că o formulă orală de insulină este acum mai aproape ca niciodată de a deveni realitate, iar un plasture de insulină „inteligent”, de mărimea unei monede, s-a dovedit a fi promițător în studii recente pe animale.
O nouă insulină bazală cu acțiune super-lungă – dozată sub formă de injecție o dată pe săptămână – se află, de asemenea, în faza de dezvoltare timpurie.
„Acum, cercetătorii încearcă să ajusteze în jurul marginilor cu insulină, pentru că ce altceva ai putea face?” a declarat pentru Endocrine Today George Grunberger, MD, FACP, FACE, președinte al Institutului Grunberger Diabetes din Bloomfield Hills, Michigan. „Odată ce ai un preparat precum insulina degludec , dovedit a dura până la 42 de ore, cum poți face mai bine? Întrebarea pe care mi-o pun este dacă mai trebuie să ne injectăm pentru a gestiona diabetul? Răspunsul meu este, nu neapărat. În ceea ce privește viitorul administrării de insulină, pur și simplu nu știm încă. Nu știm ce va ajunge pe piață.”
Promisiunea pastilelor de insulină
Divulgarea orală este cea mai simplă și mai puțin invazivă modalitate de administrare a multor produse farmaceutice, dar mulți agenți, inclusiv insulina, nu pot supraviețui trecerii prin stomac sau prin tractul gastrointestinal (GI), a spus Grunberger.
„Mama natură nu dorește ca tractul GI să absoarbă moleculele mari”, a spus Grunberger. „Există o mulțime de lucruri care servesc drept bariere pentru injecțiile orale de peptide și proteine. Aceste obstacole sunt construite pentru a ne proteja … pentru a se asigura că nu trece nimic care nu aparține tractului GI. Timp de zeci de ani, oamenii au încercat să găsească alte modalități de a rezolva acest lucru și există unele abordări fascinante care încearcă să elimine sau să diminueze aceste bariere.”
O posibilă soluție a fost inspirată de capacitatea țestoasei leopard de a se reorienta în mod pasiv. Cercetătorii finanțați de NIH au dezvoltat un aplicator ingerabil, auto-orientat, la scară milimetrică, sau SOMA, care se poziționează în mod autonom pentru a se angaja cu țesutul GI și a injecta insulina, a spus Grunberger. Într-un articol publicat în februarie 2019 în Science, cercetătorii au scris că capsula orală implementează miliposturi fabricate din ingrediente farmaceutice active direct prin mucoasa gastrică, evitând în același timp perforarea. Studiile in vivo efectuate la șobolani și porci susțin siguranța aplicatorului și, folosind insulina ca medicament model, au demonstrat că dispozitivul SOMA oferă niveluri plasmatice ale ingredientului farmaceutic activ comparabile cu cele obținute prin administrarea subcutanată a miliposturilor, au scris cercetătorii.
„Aveți această capsulă, iar în interior există un ac cu arc, iar pe ea se află insulina comprimată, liofilizată”, a spus Grunberger. „Când o înghițiți, aceasta aterizează în direcția corectă și acul ajunge pe mucoasa gastrică, iar apoi insulina este injectată în organism și învelișul exterior se dizolvă. Vom vedea unde va ajunge acest dispozitiv.”
Oramed Pharmaceuticals are în curs de dezvoltare o capsulă orală de insulină. În februarie, compania a raportat rezultatele privind siguranța și eficacitatea din cohorta finală a studiului său de fază 2b, arătând că principalul candidat de insulină orală, ORMD-0801, și-a îndeplinit obiectivul final principal, demonstrând că participanții cu diabet de tip 2 care au primit doze de 8 mg o dată pe zi și de două ori pe zi au obținut reduceri semnificative din punct de vedere statistic față de valoarea inițială a HbA1c. În anunțarea rezultatelor, compania a precizat că nu au fost observate evenimente adverse grave legate de medicament și nici hipoglicemie.
Datele Oramed deschid calea pentru discuțiile cu FDA privind un studiu de fază 3. Medicamentul are potențialul de a fi prima capsulă de insulină orală comercială pentru tratamentul diabetului.
„Funcționează, cel puțin dacă judecăm rezultatele de top-line”, a declarat Grunberger. „Ei susțin că, în comparație cu placebo, capsula orală de insulină a scăzut HbA1c cu 0,6%, semnificativ din punct de vedere clinic. Acesta este unul dintre eforturi și vom vedea dacă va ajunge în clinică.”
O tabletă de insulină orală a fost urmărită de Novo Nordisk. Compania a raportat rezultatele unui studiu de fază 2, de 8 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu dublu-domiciliu, cu insulină orală 338 (I338), un analog de insulină bazală cu acțiune prelungită, sub formă de tabletă cu caprat de sodiu, care îmbunătățește absorbția. Într-un studiu publicat în martie 2019 în The Lancet Diabetes & Endocrinology, cercetătorii au raportat că I338 a îmbunătățit în condiții de siguranță răspunsul glicemic pentru 25 de adulți cu diabet zaharat de tip 2 care nu au primit insulină, fără dovezi de diferență în comparație cu insulina glargin administrată subcutanat.
Dezvoltarea ulterioară a fost întreruptă deoarece dozele de insulină I338 erau mari, iar producția cantităților necesare de I338 a fost considerată neviabilă din punct de vedere comercial.
„Costul este o altă barieră aici”, a spus Isaacs. „Deoarece o mare parte este insulină descompusă în tractul gastrointestinal, trebuie să aveți cantități mai mari. Pentru ceea ce ar putea fi 10 U, este posibil să aveți nevoie de 100 U de insulină într-o formulă orală. Este similar cu ceea ce am văzut cu semaglutida orală , primul agonist oral al receptorului GLP-1. Este o doză mai mare, de până la 14 mg, față de 1 mg în versiunea injectabilă, și trebuie luată într-un mod special, cu 30 de minute înainte de a mânca. Există trucuri pentru a face ca formulările orale să funcționeze.”
De asemenea, trebuie luate în considerare și alte aspecte în cazul formulărilor orale, potrivit lui Susan Cornell, PharmD, CDCES, membru al consiliului editorial Endocrine Today și director asociat al educației experiențiale și profesor asociat de practică farmaceutică la Colegiul de Farmacie al Universității Midwestern din Chicago.
„Există companii care lucrează la acest lucru, dar acum aveți această pastilă – de fapt, un dispozitiv de livrare – în interiorul corpului dumneavoastră”, a declarat Cornell pentru Endocrine Today. „Prima întrebare ar fi: va face rău? Apoi, atunci când organismul elimină dispozitivul, ce efect are asupra mediului? Unele dintre aceste dispozitive conțin metal. Acesta ajunge în sistemul de apă. Iată că facem campanie în legătură cu bisfenolul A (BPA) și sticlele de apă, însă ceva de genul acesta ar putea fi la fel de rău sau chiar mai rău. Trebuie, de asemenea, să ținem cont de siguranță.”
Insulină inhalată
O insulină inhalată cu acțiune rapidă în timpul mesei (Afrezza, MannKind), aprobată de FDA în 2015 pentru a îmbunătăți răspunsul glicemic la persoanele cu diabet de tip 1 și de tip 2, este cunoscută pentru capacitatea sa de a aborda hiperglicemia postprandială, a spus Grunberger. Medicamentul, care începe să acționeze la 12 până la 15 minute după inhalare, a fost aprobat la aproape un deceniu după ce prima insulină umană nativă sub formă de pulbere aprobată de FDA (Exubera, Pfizer) a fost retrasă de pe piață în 2007 din cauza vânzărilor scăzute.
„MannKind folosește tehnologia Technosphere pentru a administra insulina direct în plămâni”, a spus Grunberger. „Ideea aici este un dispozitiv mai prietenos pentru pacient. Când introduceți insulina în plămâni, există un strat de o celulă între sacul de aer și circulație, așa că funcționează foarte repede. Poate reduce teama de orice hiperglicemie postprandială.”
Insulina inhalată are însă unele dintre aceleași limitări ca și o formulă orală, potrivit lui Irl B. Hirsch, MD, profesor de medicină la Facultatea de Medicină a Universității din Washington din Seattle.
„Există atât de multe dificultăți în a introduce suficientă insulină”, a declarat Hirsch pentru Endocrine Today. „Chiar și așa, odată ce ai ceva, construiești fabrici pentru cantitatea de insulină de care ai nevoie, pentru că vei avea nevoie de o cantitate foarte mare. Chiar și atunci când folosim Afrezza acum, este nevoie de o cantitate mare de pulbere de insulină pentru a introduce un pic de insulină în sistem.”
Oral-lyn, un spray bucal de insulină (Generex), rămâne, de asemenea, în curs de dezvoltare. În 2015, Centrul pentru design molecular și preformulări al Universității din Toronto a îmbunătățit formula Oral-lyn pentru a o face mai atractivă pentru persoanele cu diabet și pentru potențialii parteneri de comercializare, a declarat Grunberger. Modificările au inclus o creștere a biodisponibilității insulinei din produs și o reducere a numărului de pulverizări necesare pentru a obține un control eficient al glucozei prandiale.
În acest an, Centrul de cercetare în diabet NuGenerex a accelerat dezvoltarea Oral-lyn-2 reformulat pentru diabetul de tip 2 și a Altsulin pentru tratamentul diabetului de tip 1, a declarat Grunberger, adăugând că se așteaptă ca programele să înceapă în primul trimestru al anului 2020.
În ciuda progreselor, absorbția insulinei inhalate a fost scăzută, a spus Isaacs.
„Insulina inhalată este probabil subutilizată”, a spus Isaacs. „Nu le putem folosi în pompele de insulină, așa că aceasta este o barieră. Persoanele care fumează sau care au astm nu o pot folosi. Dozajul este, de asemenea, diferit, așa că ar putea avea ceva de-a face cu nivelul de confort al unei persoane. Unii oameni pur și simplu nu știu despre el și, de asemenea, trebuie să fie dozat frecvent. Îl putem folosi în plus față de alte insuline; este excelent pentru corectarea glicemiei ridicate. Nu este pentru toată lumea.”
Pansament „inteligent” de insulină
În februarie, cercetătorii de la UCLA, de la Școala de Medicină a Universității din Carolina de Nord și de la MIT au anunțat testarea cu succes a unui plasture inteligent de administrare a insulinei care ar putea într-o zi să monitorizeze și să gestioneze nivelul de glucoză pentru persoanele cu diabet și să administreze doza de insulină necesară.
Într-un studiu de validare a conceptului publicat în Nature Biomedical Engineering în februarie, Jicheng Yu, un student doctorand în cadrul departamentului comun de inginerie biomedicală de la Universitatea din Carolina de Nord din Chapel Hill și Universitatea de Stat din Carolina de Nord din Raleigh, și colegii săi au raportat că s-a demonstrat că plasturele transdermic detașabil, purtând microace încărcate cu insulină și o matrice polimerică nedegradabilă sensibilă la glucoză, reglează glucoza la șoareci și minipiguri cu deficit de insulină.
„În condiții de hiperglicemie, unitățile de acid fenilboronic din cadrul matricei polimerice formează în mod reversibil complexe glucoză-boronat care – datorită încărcăturii lor negative crescute – induc umflarea matricei polimerice și slăbesc interacțiunile electrostatice dintre insulina încărcată negativ și polimeri, favorizând eliberarea rapidă a insulinei”, au scris cercetătorii.
„Plasturele inteligent de insulină valorifică chimia pentru a elibera insulina în paralel cu fluctuațiile de glucoză”, a declarat pentru Endocrine Today John Buse, MD, PhD, director al Centrului de Diabet, director al Institutului de Științe Clinice și Translaționale din Carolina de Nord, decan asociat executiv pentru cercetare clinică la Facultatea de Medicină a Universității din Carolina de Nord din Chapel Hill și cercetător principal al studiului. „Rezultatele la modelele de diabet de șoareci și de porci sunt impresionante.”
Cercetătorii solicită acum aprobarea FDA pentru a efectua studii clinice la om.
„Dacă este transpus cu succes la om, ar putea reduce în mod dramatic povara tratamentului cu insulină”, a spus Buse. „Acest efort va necesita ajustarea formulei pentru a o adapta la aplicarea la persoanele cu diabet zaharat de tip 1 și de tip 2, iar apoi demonstrarea siguranței și eficienței. Suntem optimiști că acest efort va avea succes, dar va dura ceva timp.”
Formulație săptămânală
PhaseBio dezvoltă PE0139, o așa-numită insulină bazală cu acțiune super-lungă pentru persoanele cu diabet zaharat, dozată sub formă de injecție o dată pe săptămână. PE0139 este o moleculă de insulină nativă, complet matură (lanțurile B și A) fuzionată genetic cu un biopolimer de polipeptide asemănătoare elastinei (ELP). Compusul este fabricat cu ajutorul sistemului de expresie Escherichia coli bazat pe ELP al PhaseBio, unde replierea medicamentului are loc în mod natural în citosol, potrivit companiei.
„Acesta este, în esență, ca un hexamer pe steroizi care se va elibera lent în decursul unei săptămâni”, a declarat Cornell. „Oferim acum combinații cu doze fixe de insulină cu agoniști ai receptorilor GLP-1, dar acestea sunt zilnice. Dacă avem o insulină o dată pe săptămână și o putem combina cu un agonist al receptorilor GLP-1 o dată pe săptămână, imaginați-vă acest lucru. Pentru mine, acesta este produsul final interesant care urmează să apară, în ceea ce privește molecula.”
Compania a declarat că formularea simplă facilitează coformularea cu agoniști ai receptorilor GLP-1, inclusiv GLP-1 brevetat de PhaseBio, PB1023, și alți agoniști ai receptorilor GLP-1.
„Când auziți despre insulina săptămânală, există preocupări legate de dozare, deoarece durează atât de mult timp în organism, deci există preocupări legate de titrare”, a spus Isaacs. „Am văzut cu insulina degludec, care are un timp de înjumătățire lung, că a redus de fapt incidența hipoglicemiei și permite o mai mare flexibilitate în ceea ce privește dozarea, unde nu trebuie să ne facem griji cu privire la dozele omise. Insulina săptămânală ar putea reprezenta o bună oportunitate, mai ales dacă ne uităm la aderența îmbunătățită pe care o observăm cu agoniștii receptorilor de GLP-1 săptămânali. Sunt entuziasmat de acest lucru.”
Optimizarea dispozitivelor pentru diabet
În timp ce noile progrese în materie de insulină avansează în procesul de dezvoltare, tehnologia optimizată – pompe, CGM-uri, sisteme hibride de administrare a insulinei în buclă închisă – este cea care poate oferi cele mai mari îmbunătățiri pentru persoana cu diabet în acest moment, a spus Nathan.
„În acest moment, este nevoie de un rafinament în modul în care administrăm insulina”, a spus Nathan. „Ar fi mai bune insulinele mai rapide? Da, dar cred că îmbunătățirea ar fi marginală. Trebuie să finalizăm munca care a fost deja începută – depunând mai multe eforturi în ceea ce privește livrarea pentru a face ca diabetul de tip 1 să fie tratat mai sigur și pentru a face ca aceste terapii să fie mai accesibile pentru toată lumea.”
Hirsch a fost de acord, observând că progresele în livrarea de insulină în buclă închisă vor continua să facă ca toată tehnologia pentru diabet să fie mai automatizată.
„Ceea ce dorim să vedem în diabetul de tip 1 este ca totul să fie automatizat, chiar și automatizat pentru persoanele care decid să nu poarte pompe”, a spus Hirsch. „Senzorul îi spune pacientului câtă insulină să ia, iar pacientul nu trebuie să fie atât de precis în ceea ce privește numărarea carbohidraților. Dacă îi spui unui stilou inteligent că urmează să iei o masă copioasă, stiloul știe câtă insulină să administreze. Cred că o insulină cu acțiune ultra ultrarapidă – mai rapidă decât cea pe care o avem acum pe piață – va face ca acest lucru să fie și mai bun? S-ar putea, dar insulinele noastre actuale vor fi probabil suficient de bune pentru majoritatea oamenilor.”
Hirsch a declarat că obiectivele pentru următorul deceniu ar trebui să se concentreze pe îmbunătățirea calității vieții persoanelor cu diabet, lucrând în același timp pentru a îmbunătăți accesibilitatea și costul insulinei.
„Nu trebuie să facem o insulină „perfectă””, a spus Hirsch. „Dacă avem, ca țintă, o glicemie care să fie aceeași cu cea a unei persoane fără diabet, nu vom ajunge niciodată acolo. Pe de altă parte, a face ca o persoană cu diabet zaharat să aibă un control extrem de bun, cu aproape nicio hipoglicemie, un timp în interval de 80% până la 90% și o HbA1c aproape întotdeauna sub 7%, acestea sunt obiective mult mai fezabile pentru următorii 10 ani.” – de Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Pentru mai multe informații:
- John Buse, MD, PhD, poate fi contactat la University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; e-mail: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, poate fi contactată la 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; e-mail: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, poate fi contactat la Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; e-mail: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, poate fi contactat la UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; e-mail: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, poate fi contactată la Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave. 10685, Cleveland, OH 44195; e-mail: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, poate fi contactat la Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].
Citește mai multe despre
Click aici pentru a gestiona alertele prin e-mail
Click Here to Manage Email Alerts
Întoarceți-vă la Healio
Înapoi la Healio
.
