Xgeva

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Xgeva se leagă de RANKL, o proteină transmembranară sau solubilă esențială pentru formarea, funcționarea și supraviețuirea osteoclastelor, celulele responsabile de resorbția osoasă, modulând astfel eliberarea calciului din os. Creșterea activității osteoclastelor, stimulată de RANKL, este un mediator al patologiei osoase în cazul tumorilor solide cu metastaze osoase. În mod similar, tumorile osoase cu celule gigantice constau din celule stromale care exprimă RANKL și celule gigantice asemănătoare osteoclastelor care exprimă receptorul RANK, iar semnalizarea prin intermediul receptorului RANK contribuie la osteoliză și la creșterea tumorii. Xgeva împiedică RANKL să activeze receptorul său, RANK, pe suprafața osteoclastelor, a precursorilor acestora și a celulelor gigantice asemănătoare osteoclastelor.

Farmacodinamică

La pacienții cu cancer de sân și metastaze osoase, reducerea mediană a uNTx/Cr a fost de 82% în decurs de 1 săptămână după inițierea tratamentului cu Xgeva 120 mg administrat subcutanat. În studiile 20050136, 20050244 și 20050103, reducerea mediană a uNTx/Cr de la momentul inițial până în luna 3 a fost de aproximativ 80% la 2075 de pacienți tratați cu Xgeva.

Într-un studiu de fază 3 la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat care au primit doze SC de Xgeva 120 mg la fiecare 4 săptămâni (Q4W), s-au observat reduceri mediane ale uNTx/Cr de aproximativ 75% până în săptămâna 5. Reducerile markerilor de turnover osos au fost menținute, cu reduceri mediane de 74% până la 79% pentru uNTx/Cr de la săptămâna 9 până la săptămâna 49 a continuării administrării de 120 mg Q4W.

Farmacocinetică

În urma administrării subcutanate, biodisponibilitatea a fost de 62%. Denosumab a prezentat o farmacocinetică neliniară la doze mai mici de 60 mg, dar creșteri aproximativ proporționale cu doza de expunere la doze mai mari.

Cu doze subcutanate multiple de 120 mg o dată la 4 săptămâni, s-a observat o acumulare de până la 2,8 ori a concentrațiilor serice de denosumab, iar starea de echilibru a fost atinsă la 6 luni. S-a obținut o concentrație medie (± deviație standard) la starea de echilibru seric de 20,5 (± 13,5) mcg/mL la 6 luni. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a fost de 28 de zile.

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat care au primit 120 mg la fiecare 4 săptămâni, concentrațiile de denosumab par să atingă starea de echilibru până în luna 6. La pacienții cu tumoră osoasă cu celule gigante, după administrarea de doze subcutanate de 120 mg o dată la 4 săptămâni cu doze suplimentare de 120 mg în zilele 8 și 15 din prima lună de tratament, concentrațiile serice medii (± deviația standard) în ziua 8, 15 și la o lună după prima doză au fost de 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3), 36,4 (± 20,6) mcg/mL, respectiv 36,4 (± 20,6) mcg/mL. Starea de echilibru a fost atinsă în 3 luni de la inițierea tratamentului, cu o concentrație medie serică minimă de 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Populații speciale

Greutate corporală

A fost efectuată o analiză farmacocinetică a populației pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice. Clearance-ul Denosumab și volumul de distribuție au fost proporționale cu greutatea corporală. Expunerea la starea de echilibru în urma administrării subcutanate repetate de 120 mg la fiecare 4 săptămâni la subiecți de 45 kg și 120 kg a fost, respectiv, cu 48% mai mare și cu 46% mai mică decât expunerea unui subiect tipic de 66 kg.

Vârstă, sex și rasă

Farmacocinetica denosumabului nu a fost afectată de vârstă, sex și rasă.

Pediatrie

Farmacocinetica denosumabului la pacienții pediatrici nu a fost evaluată.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii denosumabului.

Insuficiență renală

În studiile clinice efectuate la 87 de pacienți cu diferite grade de disfuncție renală, inclusiv pacienți aflați sub dializă, gradul de insuficiență renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii și farmacodinamicii denosumab .

Interacțiuni medicamentoase

Nu au fost efectuate studii oficiale de interacțiune medicamentoasă cu Xgeva. Nu au existat dovezi că diverse tratamente anticancerigene au afectat expunerea sistemică și efectul farmacodinamic al denosumabului. Concentrațiile serice de denosumab la 1 și 3 luni și reducerile markerului de turnover osos uNTx/Cr (telopeptidul N-terminal urinar corectat cu creatinină) la 3 luni au fost similare la pacienții cu și fără tratament anterior cu bifosfonați intravenos și nu au fost modificate de chimioterapia și/sau terapia hormonală concomitentă.

Toxicologie și/ sau farmacologie animală

Denosumab este un inhibitor al resorbției osoase osteoclastice prin inhibarea RANKL.

Pentru că activitatea biologică a denosumabului la animale este specifică primatelor neumane, evaluarea șoarecilor modificați genetic (knockout) sau utilizarea altor inhibitori biologici ai căii RANK/RANKL, OPG-Fc și RANK-Fc, a furnizat informații suplimentare privind proprietățile farmacodinamice ale denosumabului. Șoarecii knockout RANK/RANKL au prezentat absența formării ganglionilor limfatici, precum și absența lactației din cauza inhibării maturării glandei mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul sarcinii). Șoarecii RANK/RANKL knockout neonatali au prezentat o creștere osoasă redusă și lipsa erupției dentare. Un studiu coroborativ la șobolani în vârstă de 2 săptămâni cărora li s-a administrat inhibitorul RANKL OPG-Fc a arătat, de asemenea, o creștere osoasă redusă, plăci de creștere alterate și o erupție dentară deficitară. Aceste modificări au fost parțial reversibile în acest model atunci când a fost întreruptă administrarea de inhibitori RANKL.

Studii clinice

Metastaze osoase din tumori solide

Siguranța și eficacitatea Xgeva pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu metastaze osoase din tumori solide a fost demonstrată în trei studii internaționale, randomizate (1:1), dublu-orb, controlate activ, de noninferioritate, care au comparat Xgeva cu acidul zoledronic. În toate cele trei studii, pacienții au fost randomizați să primească 120 mg Xgeva pe cale subcutanată la fiecare 4 săptămâni sau 4 mg de acid zoledronic pe cale intravenoasă (IV) la fiecare 4 săptămâni (doză ajustată în funcție de funcția renală redusă). Au fost excluși pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min. În fiecare studiu, principala măsură de rezultat a fost demonstrarea noninferiorității timpului până la primul eveniment legat de schelet (SRE) în comparație cu acidul zoledronic. Măsurile de rezultat de sprijin au fost superioritatea timpului până la primul SRE și superioritatea timpului până la primul și următoarele SRE; testarea pentru aceste măsuri de rezultat a avut loc dacă măsura principală de rezultat a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Un SRE a fost definit ca fiind oricare dintre următoarele: fractură patologică, radioterapie la nivelul oaselor, intervenție chirurgicală la nivelul oaselor sau compresie medulară.

Studiul 20050136 (NCT00321464) a înrolat 2046 de pacienți cu cancer de sân avansat și metastaze osoase. Randomizarea a fost stratificată în funcție de istoricul de SRE anterior (da sau nu), primirea de chimioterapie în decurs de 6 săptămâni înainte de randomizare (da sau nu), utilizarea anterioară a bifosfonatului oral (da sau nu) și regiunea (Japonia sau alte țări). Patruzeci la sută dintre pacienți au avut un SRE anterior, 40% au primit chimioterapie în termen de 6 săptămâni înainte de randomizare, 5% au primit anterior bisfosfonați orali și 7% au fost înrolați din Japonia. Vârsta mediană a fost de 57 de ani, 80% dintre pacienți au fost de culoare albă și 99% dintre pacienți au fost femei. Numărul median de doze administrate a fost de 18 pentru denosumab și de 17 pentru acidul zoledronic.

Studiul 20050244 (NCT00330759) a înrolat 1776 de adulți cu tumori solide, altele decât cele mamare și cancer de prostată rezistent la castrare, cu metastaze osoase și mielom multiplu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de SRE anterior (da sau nu), terapia anticanceroasă sistemică la momentul randomizării (da sau nu) și tipul de tumoare (cancer pulmonar cu celule non-mici, mielom sau altele). Optzeci și șapte la sută dintre pacienți primeau tratament anticanceros sistemic la momentul randomizării, 52% au avut un SRE anterior, 64% dintre pacienți erau bărbați, 87% erau de culoare albă, iar vârsta medie a fost de 60 de ani. Un total de 40% dintre pacienți aveau cancer pulmonar cu celule non-mici, 10% aveau mielom multiplu, 9% aveau carcinom cu celule renale și 6% aveau cancer pulmonar cu celule mici. Alte tipuri de tumori reprezentau fiecare mai puțin de 5% din populația înscrisă. Numărul median de doze administrate a fost de 7 atât pentru denosumab, cât și pentru acidul zoledronic.

Studiul 20050103 (NCT00321620) a înrolat 1901 bărbați cu cancer de prostată rezistent la castrat și metastaze osoase. Randomizarea a fost stratificată în funcție de SRE anterior, nivelul PSA (mai puțin de 10 ng/mL sau 10 ng/mL sau mai mare) și primirea de chimioterapie în cele 6 săptămâni anterioare randomizării (da sau nu). Douăzeci și șase la sută dintre pacienți au avut un SRE anterior, 15% dintre pacienți au avut PSA mai mic de 10 ng/mL, iar 14% au primit chimioterapie în cele 6 săptămâni înainte de randomizare. Vârsta mediană a fost de 71 de ani și 86% dintre pacienți erau de culoare albă. Numărul median de doze administrate a fost de 13 pentru denosumab și de 11 pentru acidul zoledronic.

Xgeva a întârziat timpul până la primul SRE după randomizare în comparație cu acidul zoledronic la pacienții cu cancer de sân sau cancer de prostată rezistent la castrat (CRPC) cu metastaze osoase (tabelul 2). La pacienții cu metastaze osoase datorate altor tumori solide sau leziuni litice datorate mielomului multiplu, Xgeva a fost noninferior acidului zoledronic în ceea ce privește întârzierea timpului până la prima SRE după randomizare.

Supraviețuirea generală și supraviețuirea fără progresie au fost similare între brațe în toate cele trei studii.

Tabelul 2: Rezultatele eficacității Xgeva în comparație cu acidul zoledronic

Mielom multiplu

Eficacitatea Xgeva pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticați cu tratament până la progresia bolii, a fost evaluată în Studiul 20090482 (NCT01345019), un studiu internațional, randomizat (1:1), dublu-orb, controlat activ, studiu de noninferioritate care a comparat Xgeva cu acidul zoledronic. În acest studiu, pacienții au fost randomizați să primească 120 mg Xgeva pe cale subcutanată la fiecare 4 săptămâni sau 4 mg de acid zoledronic pe cale intravenoasă (IV) la fiecare 4 săptămâni (doză ajustată în funcție de funcția renală redusă). Au fost excluși pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min. În acest studiu, principala măsură de evaluare a eficacității a fost noninferioritatea timpului până la primul eveniment legat de schelet (SRE). Măsuri suplimentare de eficacitate au fost superioritatea timpului până la primul SRE, timpul până la primul și următoarele SRE și supraviețuirea generală. Un SRE a fost definit ca fiind oricare dintre următoarele: fractură patologică, radioterapie la nivelul oaselor, intervenție chirurgicală la nivelul oaselor sau compresie a măduvei spinării.

Studiul 20090482 a înrolat 1718 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat cu leziuni osoase. Randomizarea a fost stratificată în funcție de istoricul de SRE anterior (da sau nu), de agentul antimielomial utilizat/prevăzut a fi utilizat în terapia de primă linie (bazat pe terapie nouă sau bazat pe terapie nouă ), de intenția de a fi supus unui transplant autolog de PBSC (da sau nu), de stadiul la diagnostic (International Staging System I sau II sau III) și de regiunea Japonia (da sau nu). La înscrierea în studiu, 96% dintre pacienți primeau sau intenționau să primească un tratament antimielomial de primă linie bazat pe terapie nouă, 55% dintre pacienți intenționau să fie supuși unui transplant autolog de PBSC, 61% dintre pacienți aveau un SRE anterior, 32% se aflau în stadiul I ISS, 38% se aflau în stadiul II ISS și 29% se aflau în stadiul III ISS, iar 2% au fost înscriși din Japonia. Vârsta mediană a fost de 63 de ani, 82% dintre pacienți au fost de culoare albă, iar 46% dintre pacienți au fost femei. Numărul median de doze administrate a fost de 16 pentru Xgeva și de 15 pentru acidul zoledronic.

Tabelul 3: Rezultatele eficacității Xgeva în comparație cu acidul zoledronic

Tumoare cu celule gigantice ale oaselor

Siguranța și eficacitatea Xgeva pentru tratamentul tumorii cu celule gigantice ale oaselor la adulți sau adolescenți maturi din punct de vedere scheletic au fost demonstrate în două studii deschise care au înrolat pacienți cu tumoare cu celule gigantice ale oaselor măsurabilă, confirmată histologic, care era fie recurentă, fie nerezecabilă, fie pentru care intervenția chirurgicală planificată era susceptibilă de a avea ca rezultat o morbiditate severă. Pacienții au primit 120 mg Xgeva pe cale subcutanată la fiecare 4 săptămâni, cu doze suplimentare în zilele 8 și 15 ale primului ciclu de tratament.

Studiul 20040215 a fost un studiu cu un singur braț, farmacodinamic și de demonstrație a conceptului, efectuat la 37 de pacienți adulți cu tumoare osoasă cu celule gigante nerezecabilă sau recurentă. Pacienții trebuiau să aibă tumoare osoasă cu celule gigantice confirmată histologic și dovezi radiologice de boală măsurabilă în urma unei tomografii computerizate (CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) obținute cu 28 de zile înainte de înscrierea în studiu. Pacienții înrolați în Studiul 20040215 au fost supuși unei evaluări prin CT sau RMN a tumorii cu celule gigantice a oaselor la momentul inițial și trimestrial în timpul tratamentului cu Xgeva.

Studiul 20062004 a fost un studiu de cohortă paralelă, de validare a conceptului și de siguranță efectuat la 282 de pacienți adulți sau adolescenți cu schelet maturizat cu tumoare cu celule gigantice a oaselor confirmată histologic și cu dovezi de boală activă măsurabilă. Studiul 20062004 a înrolat 10 pacienți cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani . Pacienții au fost înrolați în una dintre cele trei cohorte: Cohorta 1 a înrolat 170 de pacienți cu boală nesalvabilă din punct de vedere chirurgical (de exemplu, localizări sacrale sau spinale ale bolii sau metastaze pulmonare); Cohorta 2 a înrolat 101 pacienți cu boală salvabilă din punct de vedere chirurgical, în cazul în care investigatorul a stabilit că intervenția chirurgicală planificată era susceptibilă de a avea ca rezultat o morbiditate severă (de exemplu, rezecție articulară, amputarea unui membru sau hemipelvectomie); Cohorta 3 a înrolat 11 pacienți care au participat anterior la Studiul 20040215. Pacienții au fost supuși evaluării imagistice a stării bolii la intervale stabilite de medicul lor curant.

Un comitet de analiză independent a evaluat răspunsul obiectiv la 187 de pacienți înrolați și tratați în Studiul 20040215 și Studiul 20062004 pentru care a fost disponibilă o evaluare radiografică inițială și cel puțin o evaluare radiografică postbelică (27 din 37 de pacienți înrolați în Studiul 20040215 și 160 din 270 de pacienți înrolați în Cohortele 1 și 2 din Studiul 20062004). Măsurarea primară a eficacității a fost rata de răspuns obiectiv utilizând Criteriile modificate de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST 1.1).

Rata globală de răspuns obiectiv (RECIST 1.1) a fost de 25% (95% CI: 19, 32). Toate răspunsurile au fost răspunsuri parțiale. Timpul median estimat până la răspuns a fost de 3 luni. La cei 47 de pacienți cu un răspuns obiectiv, durata mediană de urmărire a fost de 20 de luni (interval: 2-44 luni), iar 51% (24/47) au avut o durată a răspunsului de cel puțin 8 luni. Trei pacienți au prezentat progresie a bolii în urma unui răspuns obiectiv.

Hipercalcemia de malignitate

Siguranța și eficacitatea Xgeva au fost demonstrate într-un studiu deschis, cu un singur braț, care a înrolat 33 de pacienți cu hipercalcemie de malignitate (cu sau fără metastaze osoase) refractară la tratamentul cu bifosfonați intravenos. Pacienții au primit Xgeva pe cale subcutanată la fiecare 4 săptămâni, cu doze suplimentare de 120 mg în zilele 8 și 15 din prima lună de tratament.

În acest studiu, hipercalcemia refractară de malignitate a fost definită ca un calciu corectat cu albumină de > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) în ciuda tratamentului cu bifosfonați intravenos în 7-30 de zile înainte de inițierea tratamentului cu Xgeva. Măsura primară de rezultat a fost proporția de pacienți care au obținut un răspuns, definit ca calciu seric corectat (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), în termen de 10 zile de la administrarea Xgeva. Datele privind eficacitatea sunt rezumate în figura 1 și în tabelul 4. Chimioterapia concomitentă nu a părut să afecteze răspunsul la Xgeva.

Figura 1: Calciu seric corectat în funcție de vizită la respondenți (Mediană și interval interquartil)

N= Numărul de respondenți care au primit ≥ 1 doză de produs experimental n = Numărul de respondenți care nu au avut date lipsă la momentul inițial și la momentul de interes

Tabelul 4: Eficacitatea la pacienții cu hipercalcemie de natură malignă refractară la terapia cu bifosfonați

.