Kampanjer och erövringar
När Alexander närmade sig slutet av sitt nordliga fälttåg fick han nyheten att Thebe, en grekisk stadsstat, hade tvingat ut de makedonska trupper som befann sig i garnison där. Eftersom han fruktade en revolt bland de andra stadsstaterna, tog Alexander till handling och marscherade med sin massiva armé – bestående av 3 000 kavallerister och 30 000 infanterister – söderut hela vägen till den grekiska halvöns spets. Under tiden hade Alexanders general, Parmenion, redan tagit sig till Mindre Asien.
Alexander och hans styrkor anlände till Thebe så snabbt att stadsstaten inte hade en chans att samla ihop allierade för sitt försvar. Tre dagar efter sin ankomst ledde Alexander massakern i Thebe. Det var Alexanders förhoppning att förstörelsen av Thebe skulle tjäna som en varning för stadsstater som övervägde att göra uppror. Hans skrämseltaktik visade sig vara effektiv; de andra grekiska stadsstaterna, inklusive Aten, valde att lova sin allians med det makedonska imperiet eller valde att förbli neutrala.
År 334 gav sig Alexander ut på sin asiatiska expedition och anlände till Troja samma vår. Alexander mötte sedan den persiske kungen Darius III:s armé nära Granciusfloden; Darius’ styrkor besegrades snabbt. På hösten hade Alexander och hans armé tagit sig över Mindre Asiens södra kust till Gordium, där de vilade över vintern. Sommaren 333 stod Alexanders och Darius trupper återigen mot varandra i strid vid Issus. Även om Alexanders armé var i underläge använde han sin känsla för militär strategi för att skapa formationer som återigen besegrade perserna och fick Darius att fly. I november 333 förklarade Alexander sig själv som kung av Persien efter att ha tillfångatagit Darius och gjort honom till flykting.
Nästa punkt på Alexanders agenda var hans kampanj för att erövra Egypten. Efter att ha belägrat Gaza på vägen till Egypten lyckades Alexander enkelt genomföra sin erövring; Egypten föll utan motstånd. År 331 skapade han staden Alexandria, utformad som ett nav för grekisk kultur och handel. Senare samma år besegrade Alexander perserna i slaget vid Gaugamela. I och med den persiska arméns sammanbrott blev Alexander ”kung av Babylon, kung av Asien, kung av världens fyra fjärdedelar.”
Alexanders nästa erövring var östra Iran, där han skapade makedonska kolonier och år 327 intog fästningen i Ariamazes. Efter att ha tillfångatagit prins Oxyartes gifte sig Alexander med prinsens dotter Rhoxana.
328 besegrade Alexander kung Porus arméer i norra Indien. Alexander fann sig imponerad av Porus och återinsatte honom som kung och vann hans lojalitet och förlåtelse. Alexander forcerade österut till Ganges men återvände när hans arméer vägrade att avancera längre. På vägen tillbaka längs Indus sårades Alexander av Malli-krigare.
År 325, efter att Alexander hade återhämtat sig, drog han och hans armé norrut längs den karga Persiska viken, där många föll offer för sjukdomar, skador och död. I februari 324 nådde Alexander äntligen staden Susa. Desperat för att behålla sitt ledarskap och rekrytera fler soldater försökte han koppla samman persiska adelsmän med makedonier för att skapa en härskande klass. I detta syfte beordrade han i Susa att ett stort antal makedonier skulle gifta sig med persiska prinsessor. Efter att Alexander lyckats rekrytera tiotusentals persiska soldater till sin armé avskedade han många av sina befintliga makedonska soldater. Detta gjorde soldaterna rasande, som uttalade sig kritiskt om Alexanders nya trupper och fördömde honom för att han antog persiska seder och bruk. Alexander lugnade de makedonska soldaterna genom att döda 13 persiska militära ledare. Tacksägelsedagen i Susa, som hade varit inriktad på att befästa bandet mellan perser och makedonier, kom att bli raka motsatsen.