Amlodipin bättre än Lisinopril?

I ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) jämfördes hos >30 000 hypertonipatienter med hög risk effekterna på kranskärlssjukdom av tre behandlingsstrategier: (1) baserad på diuretikumet klorthalidon, (2) kalciumkanalblockeraren (CCB) amlodipin respektive (3) angiotensinkonverteringsenzymhämmaren (ACE-hämmaren) lisinopril.1 ALLHAT, som sponsrades av National Heart, Lung and Blood Institute, utmärker sig genom att det inte förekom några skillnader i incidensen av det primära slutresultatet, som utgjordes av kombinationen av dödlig kranskärlssjukdom och akut hjärtinfarkt.1 Det är inte överraskande att ALLHAT-konsortiets uppmärksamhet flyttades till sekundära slutpunkter, såsom stroke, eller till löst definierade2 komponenter av sekundära slutpunkter, såsom hjärtsvikt. I slutändan baserade ALLHAT-forskarna sina viktigaste slutsatser på händelser som de vid inledningen av studien betraktade som ”mjuka data som i bästa fall kommer att bekräfta eller komplettera den primära ändpunkten”.3 Ännu viktigare är att det som inte var identiskt i de tre behandlingsgrupperna var blodtrycket vid behandling trots kraftfulla försök att titrera och kombinera studieläkemedlen för att uppnå ett blodtryck på <140 mm Hg systoliskt och 90 mm Hg diastoliskt.1 Dessa framträdande drag i ALLHAT bör man ha i åtanke när man försöker tolka resultaten av denna banbrytande studie.

I detta nummer av Hypertension publicerade Leenen et al4 en post hoc-analys, där de gjorde en direkt jämförelse av kardiovaskulära och andra utfall bland de 18 102 ALLHAT-deltagarna som slumpmässigt tilldelats amlodipin eller lisinopril. I linje med tidigare rapporter1 var förekomsten av den primära koronära slutpunkten och total och kardiovaskulär dödlighet likartad i båda grupperna. De patienter som slumpmässigt tilldelats lisinopril hade dock högre risk för stroke, kombinerad kardiovaskulär sjukdom, gastrointestinal blödning och angioödem, medan risken för hjärtsvikt var högre i amlodipingruppen.4 Den kardiovaskulära överrisken var särskilt tydlig hos kvinnor och svarta patienter. Leenen et al4 drog slutsatsen att ”med tanke på alla utfallsmått i ALLHAT verkade amlodipin ha fördelar jämfört med lisinopril”. Detta är ett provocerande uttalande som ligger i linje med den publicerade litteraturen (tabell) och som är benäget att åtminstone buckla, om inte krossa, den halo som omger ACE-hämmarna. Slutsatserna från Leenen et al4 understryker svårigheten att överbrygga klyftan mellan vetenskapligt attraktiva patogenetiska koncept baserade på experimentella modeller5 och den kliniska verklighet som betyder något för patienterna, det vill säga händelsefri överlevnad.

ALLHAT-undersökarna tillskrev åtminstone en del av det bättre kardiovaskulära utfallet med amlodipin jämfört med lisinopril till den mer uttalade blodtryckssänkningen med CCB, särskilt hos kvinnor och svarta patienter4. Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE)6 och Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)7 lanserade begreppet fördel utöver blodtryckssänkning, även om det baslinjejusterade systoliska blodtrycket vid det sista besöket i båda studierna var betydligt lägre hos de patienter som slumpmässigt tilldelats ACE-hämmare (3.0 mm Hg; P<0,001)6 eller angiotensin II-receptorblockeraren (1,3 mm Hg; P=0,017)7 än hos dem som tilldelats placebo6 respektive atenolol7. Stroke är den komplikation till hypertoni som är mest direkt kopplad till blodtrycksnivån.8 Föga förvånande visade metaregressionsanalyser som publicerats av oss9,10 och andra forskare11 att, i enlighet med storskaliga prospektiva observationsstudier12 och även i randomiserade kliniska prövningar, små gradienter i det uppnådda systoliska blodtrycket förklarar de flesta skillnaderna i de kardiovaskulära resultaten. En uppdaterad metaregressionsanalys13 tog inte bara hänsyn till skillnaderna i det uppnådda systoliska blodtrycket mellan grupper som tilldelats slumpmässigt i kliniska prövningar utan även till läkemedelsklass, interaktionen mellan systoliskt blodtryck vid behandling och läkemedelsklass, ålder vid randomisering, publiceringsår och uppföljningstid. De uppdaterade resultaten bekräftade att blodtryckssänkning var den överlägset viktigaste faktorn för kardiovaskulärt utfall.13 I linje med de aktuella ALLHAT-resultaten gav CCB jämfört med ACE-hämmare en liten blodtrycksoberoende fördel (&14 %; P=0,042) när det gäller förebyggande av stroke, och detsamma gällde för ACE-hämmare jämfört med CCB när det gäller kranskärlssjukdom (&10 %; P=0,028).13 Observationen att förekomsten av den primära slutpunkten var likartad i de två behandlingsgrupperna i studien av Leenen et al4 kan tolkas som ett indirekt bevis som tyder på att behandling baserad på lisinopril gav större kardiell nytta än behandling som inleddes med amlodipin.

I 2003 noterade Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration att för varje utfall utom hjärtsvikt var skillnaderna mellan randomiserade grupper i kardiovaskulära utfall direkt relaterade till det uppnådda systoliska blodtrycket.11 Avsaknaden av samband bland 34 granskade försök berodde dock främst på bruset i 4 av dem som jämförde CCB med placebo. Den sammanfattande statistik som bröt sambandet inkluderade resultat från en primärpreventiv studie hos äldre patienter och från 3 sekundärpreventiva studier hos diabetespatienter med njurdysfunktion eller hos högriskpatienter med kranskärlssjukdom.11 Betydande skillnader i de patogenetiska mekanismer som orsakar vänsterkammarinsufficiens i sådana heterogena förhållanden gör att den föreslagna slutsatsen om att det inte finns något samband mellan förebyggandet av hjärtsvikt och nivån på det uppnådda systoliska blodtrycket ifrågasätts.11 I Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 och i A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION)15 var de relativa riskerna för hjärtsvikt svaga (hazard ratio: 0.84; 95 % KI: 0,66 till 1,05; P=0,13)14 eller signifikant (hazardkvot: 0,71; 95 % KI: 0,54 till 0,94; P=0,015)15 lägre för CCB jämfört med atenolol14 eller placebo15 och följde gradienterna i systoliskt blodtryck, som uppgick till 2,7 mm Hg14 respektive 6,0 mm Hg15. I linje med de epidemiologiska bevisen som kopplar hjärtsvikt till högt blodtryck tyder dessa observationer14,15 på att blodtryckssänkning med en CCB eller någon annan klass av antihypertensiva medel bidrar till att förebygga vänsterkammardysfunktion.

Märkligt nog förekom hjärtsvikt, mot blodtrycksgradienten, i ALLHAT,1,4 liksom i VALUE (Valsartan Antihypertensive Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial)16 oftare med amlodipin än med lisinopril1,4 eller valsartan.16 Detta kan antingen tyda på att blockerare av renin-angiotensinsystemet, för ett givet blodtrycksfall, är effektivare när det gäller att förebygga hjärtsvikt än CCB:er, eller att blodtrycket är en mindre viktig prediktor för hjärtsvikt än för hjärtinfarkt och stroke. I båda studierna1,4,16 började dock Kaplan-Meier-skattningarna för hjärtsvikt inte skilja sig åt förrän efter 2-3 år, när, jämfört med amlodipin-armen, en större andel av de patienter som slumpmässigt tilldelats ACE-hämmare1,4 eller angiotensin II-receptorblockerare16 hade avbrutit den alternativa första linjensbehandlingen, gått över till andra linjens behandling och/eller fick kombinationsbehandling, inklusive andra linjens antihypertensiva läkemedel.

De flesta kliniker betraktar ACE-hämmare som väl tolererade antihypertensiva läkemedel. Oväntat nog var följsamheten till den randomiserade behandlingen i den aktuella ALLHAT-rapporten betydligt lägre i lisinoprilarmen än i amlodipinarmen (vid 5 år, 72,6 % jämfört med 80,4 %). Följsamheten var lägst hos kvinnor och svarta. Orsaken till denna skillnad är oklar men beror sannolikt på biverkningar, ofta torrhosta på ACE-hämmare och ankelödem på CCB. När det gäller läkemedel som används av hypertonipatienter i årtionden är långtidssäkerheten av största vikt. Angioödem är en väldokumenterad men sällsynt biverkning hos patienter som tar ACE-hämmare. Det kan uppträda från några timmar till 8 år efter att en ACE-hämmare tagits för första gången. Tyvärr kan det i median gå 10 månader innan angioödem uppstår och ACE-hämmaren avbryts.17 Denna potentiellt dödliga biverkning observerades hos 38 patienter i lisinoprilgruppen men endast hos 3 patienter som slumpmässigt tilldelats amlodipin. I lisinoprilarmen var frekvenserna 0,72 % hos svarta och 0,26 % hos icke svarta. Även om dödsfall till följd av angioödem är ytterst sällsynta bör man tänka på att eftersom 30-40 miljoner patienter i världen exponeras för ACE-hämmare kan denna läkemedelsklass stå för flera hundra dödsfall per år18 . Att detta inte bara är hypotetiska siffror understryks av fall av dödligt angioödem i både ALLHAT1,4 och HOPE6 och även av en färsk rapport från en enskild rättsläkare som beskriver sju fall av kvävning i samband med ACE-hämmare inom en bara treårsperiod.19

Till sist, hur ska klinikerna omsätta de nya ALLHAT-resultaten i sin dagliga praxis? Först och främst bör de vara medvetna om att högt blodtryck är en reversibel riskfaktor där lägre nivåer leder till färre stroke och hjärtattacker. Dessutom har flera viktiga prövningar, utöver de som anges i tabellen (för en översikt, se referens 10), på ett otvetydigt sätt bevisat att CCB är kraftfulla, effektiva och säkra blodtryckssänkande läkemedel och att de kan förskrivas till högriskpatienter som förstahandsläkemedel för indikationer som hittills har dominerats av hämmare av renin-angiotensin-systemet. Slutligen bör observationsstudier, som är känsliga för observatörsbias, aldrig tas för vad de är, även om de skapar rubriker i medicinska och lekmannamässiga medier och även om de i vissa fall kan vara hypotesgenererande. Analysen av Leenen et al4 sätter definitivt stopp för det som kallades CCB-kontroversen, som florerade i mer än ett decennium. Endast randomiserade prövningar ger bevis som är tillräckligt starka för att vara användbara i hanteringen av hypertensiva patienter, som för närvarande redan utgör 20-30 % av världens befolkning, en andel som sannolikt kommer att öka stadigt under de kommande decennierna.

De åsikter som uttrycks i denna ledare är inte nödvändigtvis redaktörernas eller American Heart Associations åsikter.

Fotnoter