XX male syndrome beskrevs första gången 1964 av De la Chapelle, som kallade det ”könsinversion hos kvinnor”. Denna författare rapporterade patienter med manlig fenotyp och psykosexuell identifiering hos vilka gonadet var av testikeltyp och som inte hade några mikroskopiska eller grova tecken på äggstocksvävnad och karyotyp 46,XX.1
Frekvensen av detta syndrom är mycket låg (1/20 000 levande nyfödda). Det kallas XX manligt syndrom och klassificeras för närvarande inom könsdifferentieringsavvikelser, en grupp tillstånd där en defekt förekommer i den normala fosterutvecklingen av genetiskt kön, gonadkön och/eller yttre genitalier.2
Det XX manliga syndromet består av en diskordans mellan en manlig fenotyp och en kvinnlig karyotyp. Under könsdifferentiering som sker mellan den femte och sjunde veckan av embryonal utveckling är anti-mülleriskt hormon (AMH) tillräckligt hos dessa patienter för att hämma utvecklingen av mülleriska strukturer, med fullständig differentiering av wolffska derivat och adekvat maskulinisering av yttre genitalier. Spermatogenesen är mycket bristfällig eller saknas, och patienterna är därför infertila. Leydigcellerna har dock en varierande utveckling och producerar tillräckligt med androgener för att säkerställa en markerad postpubertär virilisering.3
De flesta patienter har en normal manlig fenotyp, men hypospadi, kryptorkism och tvetydiga genitalier har rapporterats i 10-15 % av fallen. Diagnosen ställs vid pubertetsåldern, när de vanligaste kliniska och laboratoriebetonade tecknen uppträder: gynekomasti, hypogonadism, kortare penislängd och infertilitet på grund av oligospermi eller azoospermi. Längden är vanligtvis normal, liksom den psykomotoriska utvecklingen och den intellektuella förmågan.4
Som hantering efter diagnosen görs regelbunden övervakning, närmare i puberteten, och reparationskirurgi och psykologiskt stöd erbjuds.
Vi rapporterar fallet med ett en månad gammalt spädbarn som remitterades för balanisk hypospadias, ett övertaligt förstfinger och agenesi av andrafingret i båda händerna. Den fysiska undersökningen var i övrigt normal. Liksom genitalundersökningen, som avslöjade en välutvecklad pung som innehöll testiklar 2mL i volym och en 2,9 cm lång penis (P50 för åldern) av normal tjocklek och med erektionsförmåga. Spädbarnet hade ingen anmärkningsvärd familje- eller personhistoria. På grund av de beskrivna fysiska avvikelserna begärdes en karyotyp som rapporterades vara 46, XX, utan att SRY-genen upptäcktes med FISH (46, XX; SRY(-)). Hormonprov som utfördes omfattade AMH, testosteronprekursorer (5-DHT; 17-OH progesteron; 17-OH pregnenolon), LH och FSH; basala serumnivåer var normala för män. Ultraljud och MRT av buk och bäcken var också normala för en man. Onormal könsdifferentiering bestående av ett XX manligt syndrom utan SRY-detektion diagnostiserades. Genetisk undersökning bör utarbetas vid denna tidpunkt.
XX manligt syndrom är ett mycket ovanligt tillstånd (1-9 fall per 1 000 000 män) som är svårt att diagnostisera före puberteten eller vuxen ålder på grund av att fysiska manifestationer är sällsynta eller saknas. Det kan misstänkas hos en nyfödd med perineal hypospadias och kryptorkism. Vårt fall diagnostiserades av en slump när karyotypering begärdes på grund av avvikelser som sågs i båda fingrarna, plus hypospadias.
Klinisk misstanke baseras på fysisk undersökning och stöds av hormontestning. Diagnosen med säkerhet är genetisk, baserad på fyndet av karyotypen 46, XX.
Under könsdifferentieringen bestämmer det genetiska könet gonadkönet från och med den sjätte graviditetsmånaden. Den odifferentierade gonadan tenderar spontant till kvinnligt kön. Maskuliniseringen börjar genom verkan av den testikulära utvecklingsfaktorn (TDF), som kodas av SRY-genen, vilket kommer att leda till differentiering av den seminifera strängen som innehåller pre-Sertoli-celler (som utsöndrar AMH) och spermatogonier. AMH leder till att de mülleriska kanalerna försvinner (och därmed till avsaknad av äggledare, livmoder och vagina), medan androgener som utsöndras av Leydigcellerna bestämmer differentieringen av de Wolffska kanalerna till epididymis, deferenta kanaler och sädesblåsor. Minskad testosteronproduktion i testiklarna i fall med hypogonadism orsakar hos vissa patienter avvikelser i de yttre könsorganen.
AMH-produktionen av Sertoli-cellerna i testiklarna förblir hög under spädbarnstiden, men minskar till låga nivåer under puberteten och i vuxen ålder. På senare år har AMH-mätning använts i stor utsträckning för att bedöma testikelnas närvaro och funktion hos pojkar med hermafroditiska tillstånd eller tvetydiga genitalier5 .
Genen för könsbestämmande region Y (SRY), som är kritisk för den manliga könsdifferentieringen, är belägen på den korta armen av kromosom Y. I de flesta fall av XX-manssyndrom sker en translokation i meiosen mellan kromosomerna X och Y, och SRY-genen är belägen på kromosom X. Denna gen identifieras dock inte i andra fall, där flera hypoteser har föreslagits för att förklara den manliga könsdifferentieringen. Detta har tillskrivits mutationer i några av de mer än 50 gener som förutom könskromosomerna är involverade i könsdifferentieringen, eller Klinefelters syndrom (47, XXY) med efterföljande förlust av kromosom Y när viriliseringen redan har påbörjats.6
Genen SOX9 är en transkriptionsfaktor som är väsentlig för den sexuella utvecklingen och skelettutvecklingen, och dess nedsättning kan orsaka från enbart benförändringar till en kombination av könsdifferentiering och skelettmissbildningar. Rearrangemang har rapporterats i SOX9-regionen, inklusive duplikation i Xq 26-regionen eller balanserade translokationer t(17:20) (q24.3:q11.2) och t(7:17) (p13:q24), som har förknippats med könsbyte och skelettförändringar.7,8 SOX3-genen har samma funktioner som SRY-genen. Mutationer som orsakar förändringar eller överuttryck av denna gen kan inducera manlig könsdifferentiering hos individer med 46, XX kromosomal begåvning.9
Behandlingen av XX manligt syndrom består av reparationskirurgi för gynekomasti, hypospadi och kryptorkism genom testikeldescentering och orchiopexi, och även testikelproteser. Prenatal diagnos av dessa avvikelser blir allt vanligare.10
