ARVC: Är det säkert att träna?

Arrhythmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC) är en genetisk kardiomyopati som kännetecknas av plötslig död i samband med återkommande ventrikulära arytmier och högerkammardysfunktion, även om samtidig eller isolerad vänsterkammardysfunktion också kan förekomma. Med en uppskattad prevalens på mellan 1 på 1 000 och 1 på 5 000,1 har vår grundläggande förståelse av ARVC byggt på en rad longitudinella register under de senaste tre decennierna.2-4 I en av de tidigaste studierna som beskrev plötslig död med ARVC fann man att 10 av 12 försökspersoner dog under fysisk ansträngning.5 Sedan beskrivningen av nio familjer med ett starkt ärftlighetsmönster i Venetoregionen i Italien,6 har ARVC förknippats med ett autosomalt dominant mönster med varierande penetrans, även om man också ser en autosomalt recessiv form. Med framsteg inom genetisk testning har mutationer som involverar den kardiella desmosomen involverats i upp till 60 % av indexfallen.7,8 ARVC:s naturhistoria demonstrerades väl i Johns Hopkins-registret där de kliniska egenskaperna hos 100 drabbade individer noggrant beskrevs i detalj.3 Majoriteten av dessa patienter diagnostiserades i åldern 20-40 år, vilket ger upphov till begreppet en inledande ”dold fas” där asymtomatiska unga individer som löper risk att drabbas av sjukdomen övergår till en ”elektrisk fas” med symtomgivande ventrikulära arytmier. Medan RV-dilatation och dysfunktion är vanligt förekommande är progression till hjärtsvikt (HF) sällsynt och omfattar mindre än 10 % av registret.3

Den skadliga rollen av träning vid ARVC är relaterad till både plötslig död som inträffar under träning och symtomatisk progression av RV-dysfunktion. I en tidig multicenterserie av 42 post mortem-fall som tillskrivs ARVC var 34 dödsfall (81 %) plötsliga och nästan hälften av dessa inträffade under träning.4 I Venetoregionen i Italien begränsades de drabbade individerna från träningsaktiviteter och skrevs in i ett familjärt ARVC-register som inleddes 1980.2 Dessutom infördes i Italien 1982 en screening före deltagandet, med bland annat 12-ledarselektrokardiogram (EKG), för alla tävlingsidrottare. I och med denna ändrade praxis minskade antalet plötsliga dödsfall bland unga idrottare 1979 från 3,6 per 100 000 personår till 0,43 per 100 000 personår mellan 2001 och 2004.9 En viktig faktor i denna förändring var identifiering av unga individer med ARVC och begränsning av idrottsutövning.9 Även med idrottslig EKG-screening i Veneto 1979-1999 förekom plötslig död, med en fem gånger högre incidens av ARVC-relaterad plötslig död hos idrottsutövare jämfört med icke idrottsutövare.10

Då desmosomer ger intercellulär integritet, antas uthållighetsidrottare med genetisk predisposition för ARVC löpa störst risk för fenotypiskt uttryck. Den hemodynamiska effekten av träning påvisades i en studie av idrottare där RV shear stress ökade med 125 % vid långvarig ansträngande träning jämfört med 14 % på vänster sida11 . Med denna ökade sträckning på den tunnväggiga högra ventrikeln tros effekten av träning hos individer med ARVC främja nedbrytning av desmosomen som så småningom utlöser fibrofattig ersättning av RV-väggarna.

För att ytterligare förstärka den negativa betydelsen av träning vid ARVC tränades en heterozygot plakoglobinbristande musmodell kraftigt i jämförelse med kontrollmöss av vildtyp. Vid ihållande träning uppvisade de desmosomalt muterade mössen en tydlig benägenhet att utveckla en ARVC-fenotyp i form av RV-förstoring, systolisk dysfunktion och ventrikulära arytmier i jämförelse med en vildtypkontroll.12 Intressant nog kunde belastningsreducerande terapi i form av furosemid och nitrater bromsa denna fenotypiska övergång i samma musmodell,13 även om det inte är känt om denna behandling fungerar hos människor.

Nyligen utvärderades dessa fynd i humana kohorter. I Johns Hopkins ARVC-registret utvärderades den fysiska aktiviteten hos 87 individer med desmosomala mutationer.14 I jämförelse med icke-idrottare hade uthållighetsidrottarna större sannolikhet att utveckla ventrikulära arytmier och HF under en genomsnittlig uppföljning på 8,4 år. Dessutom upplevde sex av åtta individer i den övre kvartilen av aktivitetsnivå som fortsatte med betydande träning efter diagnosen sin första ventrikulära takykardi/ventrikelflimmerhändelse under uppföljningen jämfört med endast en av åtta individer som minskade sin träning efter diagnosen.14

I samband med detta differentierades 108 indexfall i den nordamerikanska multidisciplinära studien av ARVC efter idrottsdeltagande som tävlingsidrott, rekreationsidrott eller inaktivitet.15 Under tre års uppföljning diagnostiserades tävlingsidrottare med ARVC i yngre ålder samtidigt som de hade dubbelt så hög risk för de negativa händelserna, främst på grund av ökade ventrikulära arytmier. Intressant nog fanns det ingen skillnad mellan de inaktiva och rekreationsidrottsgrupperna. Detta trots att 93 % av rekreationsidrottarna deltog i högdynamiska sporter som löpning, cykling, basketboll och simning.

Samtidigt som ARVC har blivit nära förknippat med flera desmosomala mutationer har en undergrupp av patienter som uppfyller arbetsgruppens kriterier för ARVC utan dessa typiska mutationer beskrivits.16 Genom att rikta in sig på idrottare med ventrikulära arytmier identifierades definitiv eller misstänkt ARVC hos 41 av 47 idrottare, där endast sex av dessa idrottare hade patogena mutationer. På samma sätt identifierades 43 ”gen-elusiva” patienter i John Hopkins-registret och jämfördes med en grupp med desmosomala mutationer.17 Denna distinkta undergrupp visade sig ha utfört betydligt mer intensiv träning före diagnosen, särskilt hos dem som var yngre än 25 år. Det fanns också en betydligt lägre förekomst av ARVC inom familjen (10 % jämfört med 40 %). Dessa observationer tyder på två saker. Även om en minoritet av de gen-elusiva individerna uppvisar ett familjärt inflytande som indikerar oupptäckta genotyper, tyder de betydande nivåerna av fysisk aktivitet i denna grupp på möjligheten att enbart intensiv träning utan en genetisk mutation kan leda till ARVC-fenotypen.

Ett uppdaterat konsensusuttalande om deltagande i tävlingsidrott från American Heart Association och American College of Cardiology släpptes 2005.18 Med tanke på den ökade prevalensen av ventrikulära arytmier och HF i samband med idrott på hög nivå är det en klass III-indikation för alla som har en säker, gränslös eller möjlig diagnos av ARVC att delta i tävlingsidrott, med undantag för klass 1A-idrotter med låg intensitet, t.ex. biljard, bowling och golf18 . Dessutom gav International Task Force Consensus Statement on Treatment of ARVC från 2015 en klass IIa-rekommendation om att personer med definitiv ARVC ska avhålla sig från idrottsaktiviteter utöver rekreationsidrotter med låg intensitet.19 En klass IIa-rekommendation gavs också för asymtomatiska genotypbärare (möjlig ARVC) att överväga att undvika tävlingsidrott. Det är viktigt att en implanterbar kardioverter-defibrillator inte placeras enbart för att möjliggöra idrottsdeltagande utan att i övrigt uppfylla de kliniska kriterierna för anordningen.

Forskning inom området kommer att fortsätta att befästa våra råd om motion för individer och familjer som drabbats av ARVC. Komposit och digenisk heterozygositet för desmosomala mutationer, manligt kön, biventrikulär dysfunktion och icke-underhållen ventrikulär takykardi är bara några av de identifierade riskfaktorerna för negativa händelser som bättre kan stratifiera vem som ska begränsas från aktivitet19 . En nyligen genomförd studie illustrerade att ett ansträngningstest på löpband kunde framkalla ett onormalt elektriskt substrat hos asymtomatiska genbärare jämfört med friska kontroller i form av inducerbara epsilonvågor, för tidiga ventrikelsammandragningar och förlängd QRS terminal aktiveringstid.20 På samma sätt jämfördes idrottare med ett normalt ekokardiogram i vila men ventrikulära arytmier från höger kammare med friska uthållighetsidrottare och icke-idrottare efter träning.21 Denna grupp med ventrikulära arytmier hade signifikant försvagad RV-funktion som svar på träning som tyder på subklinisk sjukdom. Det återstår att se om dessa fynd kan vara prediktiva för utveckling mot RV-dysfunktion. Med ytterligare data kan riskstratifieringen förbättras för att hjälpa till att vägleda våra träningsrekommendationer och uppföljning på ett mer personligt sätt, oavsett om det är individer med symtomatisk ARVC eller asymtomatiska genetiska bärare.

För tillfället står det klart att tävlingsidrott bör undvikas hos patienter med ARVC. Deltagande i måttligt till högintensiva fritidssporter avråds också från att delta i måttligt till högintensiva fritidssporter. Rekommendationerna för aktivitetsbegränsningar hos asymtomatiska genbärare (genotyp positiv/fenotyp negativ) har färre uppgifter. Om dessa personer skulle fortsätta med betydande fysisk aktivitet krävs en noggrann klinisk uppföljning med särskild uppmärksamhet på nya symtom och upprepad testning med EKG-utvärdering och kardiologisk avbildning. Valet mellan magnetresonanstomografi och ekokardiografi samt nyttan av ansträngningstestning och signalmedelvärdesberäknat EKG bör avgöras från fall till fall. Med ytterligare forskning kan en förbättrad riskstratifiering bidra till att fastställa den optimala träningsföreskriften och träningsbegränsningen för dessa personer.

Tabell 1: Sammanfattning av tillgängliga konsensusuttalanden om ARVC och deltagande i träning

Demografisk	Rekommendation	Klassificering
AHA/ACC Scientific Statement: Eligibility for Competitive Athletes with ARVC18
Atletes with possible, borderline, eller definitiv ARVC	Deltagande i de flesta tävlingsidrotter rekommenderas inte med möjligt undantag för låg-klass 1A med låg intensitet	Klass III
Drottare med ARVC	Profylaktisk ICD placering för att tillåta idrottsdeltagande rekommenderas inte	Klass III
International Task Force Consensus Statement on the Treatment of ARVC19
Definit ARVC	Bör inte delta i tävlingar. och/eller uthållighetsidrott	Klass I
Definit ARVC	Restrikt idrottslig verksamhet; Möjligt undantag: Fritidssporter med låg intensitet	Klass IIa
ARVC-familjemedlemmar (genbärare, negativ fenotyp)	Observera begränsning av tävlingsidrottsaktiviteter	Klass IIa
ARVC-familjemedlemmar (negativa genotyp/fenotyp)	Överväg begränsning av tävlingsidrottsaktiviteter	Klass IIb

1. Peters S, Trümmel M, Meyners W. Prevalens av högerkammardysplasi-kardiomyopati på ett sjukhus utan remiss. Int J Cardio. 2004;97:499-501.
2. Nava A, Bauce B, Basso C, et al. Klinisk profil och långtidsuppföljning av 37 familjer med arytmogen högerkammarkardiomyopati. J Am Coll Cardiol 2000;36:2226-33.
3. Dalal D, Nasir K, Bomma C, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: a United States experience. Circulation 2005;112:3823-32.
4. Corrado D, Basso C, Thiene G, et al. Spectrum of clinicopathologic manifestations of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a multicenter study. J Am Coll Cardiol 1997;30:1512-20.
5. Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 1988;318:129-33.
6. Nava A, Thiene G, Canciani B, et al. Familjär förekomst av högerkammardysplasi: en studie med nio familjer. J Am Coll Cardiol 1988;12:1222-8.
7. Basso C, Corrado D, Marcus FI, Nava A, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet 2009;373:1289-1300.
8. Groeneweg JA, Bhonsale A, James CA, et al. Klinisk presentation, långtidsuppföljning och resultat för 1001 patienter och familjemedlemmar med arytmogen högerkammardysplasi/kardiomyopati. Circ Cardiovasc Genet 2015;8:437-46.
9. Corrado D, Basso C, Pavei A, Michieli P, Schiavon M, Thiene G. Trends in sudden cardiovascular death in young competitive athletes after implementation of a preparticipation screening programme. JAMA 2006;296:1593-1601.
10. Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G. Ökar idrottsaktivitet risken för plötslig död hos ungdomar och unga vuxna? J Am Coll Cardiol 2003;42:1959-63.
11. La Gerche A, Heidbüchel H, Burns AT, et al. Disproportionate exercise load and remodeling of the athlete’s right ventricle. Med Sci Sports Exerc 2011;43:974-81.
12. Kirchhof P, Fabritz L, Zwiener M, et al. Ålders- och träningsberoende utveckling av arytmogen högerkammarkardiomyopati hos heterozygota plakoglobinbristande möss. Circulation 2006;114:1799-1806.
13. Fabritz L, Hoogendijk MG, Scicluna BP, et al. Belastningsreducerande behandling förhindrar utveckling av arytmogen högerkammarkardiomyopati hos plakoglobinbristande möss. J Am Coll Cardiol 2011;57:740-50.
14. James CA, Bhonsale A, Tichnell C, et al. Motion ökar åldersrelaterad penetrering och arytmisk risk hos bärare av arytmogen högerkammardysplasi/kardiomyopati-associerad desmosomal mutation. J Am Coll Cardiol 2013;62:1290-7.
15. Ruwald AC, Marcus F, Estes NA, et al. Association of competitive and recreational sport participation with cardiac events in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: results from the North American multidisciplinary study of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Eur Heart J 2015;36:1735-43.
16. La Gerche A, Robberecht C, Kuiperi C, et al. Lägre än förväntad prevalens av desmosomala genmutationer hos uthållighetsidrottare med komplexa ventrikulära arytmier av högerkammarursprung. Heart 2010;96:1268-74.
17. Sawant AC, Bhonsale A, te Riele AS, et al. Exercise has a disproportionate role in the pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy in patients without desmosomal mutations. J Am Heart Assoc 2014;3:e001471.
18. Maron BJ, Udelson JE, Bonow RO, et al. Eligibility and disqualification recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities: Arbetsgrupp 3: hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati och andra kardiomyopatier samt myokardit: ett vetenskapligt uttalande från American Heart Association och American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2015;66:2362-71.
19. Corrado D, Wichter T, Link MS, et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an international task force consensus statement. Eur Heart J 2015;36:3227-37.
20. Perrin MJ, Angaran P, Laksman Z, et al. Exercise testing in asymptomatic gene carriers exposes a latent electric substrate of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2013;62:1772-9.
21. La Gerche A, Claessen G, Dymarkowski S, et al. Exercise-induced right ventricular dysfunction is associated with ventricular arrhythmias in endurance athletes. Eur Heart J 2015;36:1998-2010.

Kliniska ämnen: Arytmier och klinisk EP, Hjärtsvikt och kardiomyopatier, Icke-invasiv avbildning, Idrotts- och motionskardiologi, Implanterbara enheter, EP Grundläggande vetenskap, Genetiska arytmiska tillstånd, SCD/Ventrikulära arytmier, Statiner, Akut hjärtsvikt, Magnetresonanstomografi, Idrott och motion och EKG och stresstestning, Idrott och motion och avbildning

Nyckelord: American Heart Association, Arrytmogen högerkammardysplasi, Idrottare, Plötslig död, Defibrillatorer, Implanterbara, Desmosomer, Elektrokardiografi, Träningstest, Uppföljningsstudier, Furosemid, Genetisk predisposition för sjukdom, Genetisk testning, Hjärtsvikt, Hjärtkamrar, Hemodynamik, Heterozygot, Magnetic Resonance Imaging, Mutation, Nitrater, Penetrering, Prevalens, Riskfaktorer, Takykardi, Ventrikulär, Ventrikulär dysfunktion, Höger, Ventrikulär dysfunktion, Vänster, Ventrikulär funktion, Höger, Ventrikelflimmer, Ventrikulära förtidskomplex, gamma Catenin, Sport

< Tillbaka till listor