Människor har utvecklat ett immunsystem som är specialiserat på att bekämpa mikrobiella infektioner, men vissa patogener kan dramatiskt försämra effektiviteten. Detta är särskilt fallet för virus som hiv, hepatit C-virus (HCV) eller herpesvirus, som har utvecklat effektiva egenskaper för att undkomma immunförsvaret. De kroniska infektioner som blir följden kan innebära allvarliga hälsoproblem. Kronisk HCV-infektion orsakar till exempel leverskador och kan leda till levercancer. Reaktivering av latenta herpesvirus som cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr-virus (EBV) kan orsaka hepatit, pneumonit eller till och med cancer. Slutligen leder hiv-infektion alltid till förlust av immunfunktionen, vilket försämrar de infekterade personernas förmåga att bekämpa andra infektioner (t.ex. CMV). Många ansträngningar har gjorts för att öka immuniteten vid kroniska virusinfektioner i syfte att eliminera patogenen eller åtminstone minska de immunpatologiska konsekvenserna av virusets persistens. Sådana vaccinationsstrategier har kombinerats med direkta antivirala läkemedelsbehandlingar, t.ex. proteashämmare och högaktiv antiretroviral behandling vid hiv-infektion och interferonadministration eller ribavirin vid HCV-infektion. I de flesta situationer där antivirala läkemedel används kan virusbelastningen minskas avsevärt, och när det gäller hiv minskar de skadliga konsekvenserna på lång sikt av den bestående infektionen. Resultatet av ribavirinadministrering vid kronisk HCV-infektion är dock inte lika lovande, eftersom leverfibrosen ökar även om virustitrerna sänks, eventuellt som en direkt följd av läkemedlet. Dessutom, och viktigast av allt, har fullständig eliminering av patogenen förblivit svårfångad, trots att den antivirala immuniteten kan ökas avsevärt i många fall. Vad ska vi göra nu? Det verkar som om vi måste överväga att se över vår strategi något, utan att förbise betydelsen av antiviral läkemedelsbehandling och stärkandet av TH1/TC1-immuniteten mot viruset.
En alternativ terapeutisk strategi till den nuvarande vaccinbehandlingen
Som ett alternativ till eller ett tillägg till användning av interferon eller antivirala läkemedel som effektivt kan sänka virustitrer, består immunmodulerande strategier konventionellt sett av att förstärka den antivirala responsen genom att direkt inducera eller förstärka virusspecifika T-celler. Även om detta tillvägagångssätt kan vara effektivt i vissa fall har det oftast inte lyckats påverka resultatet av kroniska virusinfektioner. För att undvika att bli igenkända av immunsystemet använder virus olika strategier, t.ex. aktiv induktion av immunsuppression som leder till förlust av T-cellernas funktion. Försämrad T-cellsimmunitet är ett vanligt inslag i kroniska infektioner, vilket ger upphov till möjligheten att mekanismerna för immunsuppression kan bevaras från ett virus till ett annat. Till stöd för denna möjlighet kan nämnas att olika kroniska infektioner är förknippade med systemisk produktion av cytokinet interleukin (IL)-10, som försämrar funktionen hos T-celler och antigenpresenterande celler genom att hämma produktion av proinflammatoriska cytokiner, kostimulering, uttryck av det stora histokompatibilitetskomplexet klass II och sekretion av kemokiner. IL-10-produktion har observerats vid infektion med HCV, hepatit B-virus (HBV), CMV, EBV och, mer kontroversiellt, hiv. I vissa fall kan virusgenomet i sig självt koda för en IL-10-homolog (CMV och EBV). När vi och andra nyligen observerade att möss som är kroniskt infekterade med lymfocytärt choriomeningitvirus (LCMV) producerar stora mängder IL-10, ledde detta till utvecklingen av ett nytt ingrepp. I vår studie försvann infektionen hos majoriteten av de möss som behandlades med en blockerande antikropp mot IL-10-receptorn (IL-10R). Dessa möss utvecklade ett normalt antiviralt immunsvar, gick upp i vikt och återgick till ett friskt tillstånd som en följd av neutraliseringen av IL-10-signalvägen. Ytterligare analyser visade att persistens av LCMV-klon 13 var kopplad till en minskning av antalet dendritiska celler (DC) som tillhör CD8α+-undergruppen. CD8α- DC:er aktiverade effektivt IL-10-sekretionen via virusspecifika CD4+ T-celler, vilket förhindrade virusclearance och därmed möjliggjorde viral persistens. Anti-IL-10R-behandling avbröt CD8α- DC:s förmåga att inducera IL-10-sekreterande ”TR1-liknande” celler, vilket förbättrade TH1/TC1-immuniteten och löste upp infektionen hos kroniskt infekterade möss.
Om IL-10 påverkar utfallet av infektionen, omfattningen av immunpatologin, förekomsten av ytterligare komplikationer eller om det kan vara den egentliga orsaken till persistens är oklart. IL-10 skulle antingen kunna nedreglera proinflammatoriska reaktioner på ett allmänt sätt eller mer specifikt hämma induktionen eller expansionen av antivirala CD8+ T-cellseffektorer. Dessutom har det föreslagits att IL-10 direkt kan minska livskraften hos CD8α+ DC:s, som vi fann inducerar potent antiviral immunitet men som raderas under kronisk LCMV-infektion. Oavsett detta har konventionell immunterapi av ihållande virusinfektioner hittills varit misslyckad och detta arbete tyder på att det kan vara ett avgörande steg mot framgångsrik behandling av kroniska infektioner hos människor att angripa problemet från en annan vinkel.
Blockering av IL-10 för att lösa andra kroniska infektioner: fallet HCV
Vi anser att jämförbar terapi hos människor i första hand bör inriktas på HCV-infektion. WHO uppskattar att 180 miljoner människor, cirka 3 % av världens befolkning, är infekterade med HCV, varav majoriteten är kroniska bärare. Kronisk infektion hos patienter som inte svarar på konventionell antiviral eller interferonbehandling kan leda till leverskador eller levercancer. HCV står för 50-75 % av alla fall av levercancer och två tredjedelar av alla levertransplantationer i den utvecklade världen. Enligt aktuella uppskattningar i USA är 3,9 miljoner amerikaner kroniskt infekterade med HCV. Hepatit C har jämförts med en ”viral tidsinställd bomb”. Det är därför mycket viktigt att utveckla nya strategier för att framgångsrikt behandla patienter som inte svarar på konventionell behandling. Det är känt att den systemiska IL-10-produktionen kan öka vid kronisk HCV-infektion och är mest dramatisk jämfört med andra kroniska virusinfektioner. Medan patienter som löser HCV-infektion uppvisar ett robust antiviralt T-cellsvar, observeras dysfunktionella virusspecifika effektor-T-cellsvar hos kroniskt infekterade patienter. Även om orsaken till dysfunktion hos antivirala T-celler vid viruspersistens inte är känd, kan ökade HCV-specifika IL-10-svar påvisas hos patienter med kronisk hepatit C, och exogen IL-10-behandling resulterar i en ökad HCV-virustiter. Baserat på nuvarande kunskap bör det därför fastställas om anti-IL-10R-blockad återställer funktionen hos antivirala T-celler från HCV-patienter, först in vitro och sedan i kliniska prövningar.
Nästa steg skulle vara att kombinera virusvacciner, antivirala läkemedel eller andra antikroppar med IL-10R-blockad och fastställa om man kan uppnå synergieffekter i bekämpningen av virussjukdomen med minimala biverkningar. Det har rapporterats att program death (PD)-1-uttryck är förknippat med utmattning av HCV-specifika CD8+ T-celler vid akut HCV-infektion. Dessutom induceras PD-1-receptorn (PD-L1, B7-H1), som kan förmedla T-cellsapoptos, på hepatocyter av HCV-infektion. På samma sätt uttrycker uttömda antivirala T-celler från möss som är kroniskt infekterade med LCMV PD-1 och blockering av PD-1/PD-1L-signalvägen leder till att infektionen upphör. Vi föreslår därför att terapeutiska medel som blockerar IL-10-signalvägen och PD-1/PD-L1-interaktioner är mycket lovande för behandling av persisterande virusinfektioner hos människor, såsom HCV och eventuellt HIV eller CMV. Denna strategi kan vara särskilt effektiv när den används i kombination med konventionella antivirala strategier, vaccin och/eller andra immunmodulerande medel. Ett sådant innovativt tillvägagångssätt för att behandla ihållande virusinfektioner utgör ett avsteg från klassiska vaccinstrategier som utan framgång har försökt öka den antivirala immuniteten genom att direkt förstärka T-cellseffektorer. Det är viktigt att rikta in sig på värdfaktorer som inte interagerar direkt med viruset för att begränsa möjligheten att muterade resistenta virusstammar uppstår, vilket har varit fallet med ett antal antivirala läkemedel.
