Ejiofor gjorde sin filmdebut i tv-filmen Deadly Voyage (1996). Han fortsatte att bli scenskådespelare i London. I Steven Spielbergs Amistad gav han stöd till Djimon Hounsous Cinque som tolken Ensign James Covey. År 1999 medverkade han i den brittiska filmen G:MT – Greenwich Mean Time. År 2000 spelade han huvudrollen i Blue/Orange på Royal National Theatre (Cottesloe stage) och senare på Duchess Theatre. Samma år nominerades hans roll som Romeo i William Shakespeares Romeo och Julia till Ian Charleson Award. Ejiofor tilldelades Jack Tinker Award för den mest lovande nykomlingen vid Critics’ Circle Theatre Awards 2000. För sin insats i Blue/Orange fick Ejiofor London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer 2000 och en nominering till Laurence Olivier Award for Best Supporting Actor 2001.
Ejiofor hade sin första huvudroll på film i rollen som Nicky Burkett i Jeremy Camerons It Was an Accident (2000). År 2002 spelade han huvudrollen i Dirty Pretty Things, för vilken han vann British Independent Film Award för bästa skådespelare. Året därpå var han en del av ensemblebesättningen i Love Actually, spelade huvudrollen i en BBC-adaption av Chaucers The Knight’s Tale och spelade även en huvudroll i BBC-serien Trust. År 2003 spelade han huvudrollen som Augustus i radioproduktionen av Rita Doves poetiska drama ”The Darker Face of the Earth”, som hade premiär på BBC World Service den 23 augusti samma år, i samband med den internationella dagen för minnet av slavhandeln och dess avskaffande. Han spelade huvudrollen tillsammans med Hilary Swank i Red Dust (2004), där han porträtterade den fiktiva politikern Alex Mpondo i Sydafrika efter apartheid.
Han spelade den centrala rollen som prins Alamayou i Peter Spaffords radiopjäs I Was a Stranger, som sändes på BBC Radio 4 den 17 maj 2004, och han spelade guden Dionysos, tillsammans med Paul Scofields Cadmus och Diana Riggs Agave, i Andrew Rissiks pjäs Dionysos, baserad på Euripides Bacchae, som också sändes av BBC. Han fick också beröm för sin roll som den komplexa antagonisten The Operative i filmen Serenity (2005). Ejiofor spelade en revolutionär i filmen Children of Men (2006). Hans sång- och skådespelarprestation i Kinky Boots fick en Golden Globe Award och en nominering till British Independent Film Award. Han nominerades också till BAFTA Orange Rising Star Award 2006, som uppmärksammar framväxande brittiska filmtalanger. Ejiofors insats i Tsunami: The Aftermath fick en Golden Globe Award-nominering för bästa skådespelare – miniserie eller tv-film 2007.
År 2007 spelade Ejiofor huvudrollen tillsammans med Don Cheadle i Talk to Me, en film baserad på den sanna historien om Ralph ”Petey” Greene (som spelas av Cheadle), en afroamerikansk radiopersonlighet på 1960- och 1970-talen. Han uppträdde på scenen i The Seagull på Royal Court Theatre från den 18 januari till den 17 mars 2007, och senare samma år återupptog han sin roll som Othello på Donmar Warehouse, tillsammans med Kelly Reilly som Desdemona och Ewan McGregor som Iago. Föreställningen fick goda recensioner, med särskilt mycket beröm för Ejiofor. ”Chiwetel Ejiofor gör en av de mest minnesvärda rollprestationerna som Othello på senare år”. Han tilldelades Laurence Olivier Award för bästa skådespelare för sin prestation. Han berättade också för BBC:s tv-film Partition: The Day India Burned (2007), som bygger på Indiens delning. Han spelade huvudrollen som Mike Terry i kultfilmen Redbelt från 2008 som fick positiva recensioner.
Ejiofor utsågs till Officer of the Order of the British Empire (OBE) i 2008 års födelsedagshyllningar. Samma år gjorde han sin regidebut i kortfilmen Slapper, som han också skrev, baserad på en idé av klipparen/regissören Yusuf Pirhasan. Ejiofor medverkade tillsammans med John Cusack i filmen 2012 (2009). Filmen fortsatte att spela in över 700 miljoner dollar och finns med på listan över de mest inkomstbringande filmerna genom tiderna och placerar sig på femte plats bland de bästa filmerna 2009. Han spelade CIA-officeren Darryl Peabody i Salt (2010) och den Golden Globe Award-nominerade huvudrollen som bandskaparen Louis Lester i BBC Two-dramaserien Dancing on the Edge (2013), som spelades på Starz i USA.
2013 tog Ejiofor på sig rollen som Solomon Northup i 12 Years a Slave. Filmen bygger på Northups memoarer, som 1968 redigerades av historikerna Sue Eakin och Joseph Logsdon, om Northups erfarenheter som fri svart man i New York, som kidnappades 1841 och såldes som slav i Louisiana. Om rollbesättningen sade regissören Steve McQueen:
Chiwetel Ejiofor skulle alltid vara Solomon Northup för mig. Jag letade efter någon som hade den där mildheten, den typen av mänsklighet. Eftersom jag visste att mänskligheten skulle prövas under vissa påfrestningar och omständigheter behövde jag en person som faktiskt kunde hålla fast vid den, även under perioder av extraordinära prövningar och extraordinära situationer där den skulle prövas till sin absoluta gräns. Han var den enda personen.
På den internationella filmfestivalen i Toronto sade Ejiofor att han kort tvekade på att spela Northup. ”Man väntar hela sitt liv på att ett bra manus ska komma in genom dörren. Du trakasserar din agent och allt det där, och sedan kommer det och du läser det och din första reaktion överraskar dig. Din första reaktion är: ’Kan jag göra det här?'” Han tackade ja till rollen ungefär 24 timmar senare. Som en del av sina förberedelser lärde sig Ejiofor att spela fiol, samlade på slavhistorier, upprätthöll en slavs uppsatta frisyr och ägnade sig åt en del av det fysiska arbete som Northup utförde, som att plocka bomull. Eftersom han inte hade arbetat med McQueen tidigare observerade Ejiofor också arbetsdynamiken mellan regissören och medspelaren Michael Fassbender, som arbetade med McQueen i Hunger (2008) och Shame (2011). När det gäller att spela Northup kände Ejiofor ett ansvar, eftersom han inte är amerikan, för att få fram Solomon Northups historia så aktuellt som möjligt, och tillade: ”Jag har varit mycket tacksam över att visa filmen för hans ättlingar och se dem vara så stolta över den.”
12 Years a Slave öppnade med stort bifall, och många kritiker citerade Ejiofors prestation och förklarade honom som en nästan säker Oscarsnominerad för bästa skådespelare. Från Owen Gleiberman på Entertainment Weekly: ”Det är Chiwetel Ejiofors extraordinära prestation som håller ihop filmen och som gör att vi kan titta på den utan att blinka. Han spelar Solomon med en mäktig inre styrka, men han mjukgör aldrig den tysta mardröm som är Salomons dagliga existens.” Från Christopher Orr på The Atlantic: ”Ejiofor har gjort anmärkningsvärda prestationer tidigare (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), men det här är hans överlägset viktigaste roll hittills. Stoisk, vaksam, komprometterar sig själv precis tillräckligt för att hålla sig vid liv, han är den punkt av stillhet och anständighet kring vilken filmens galenskaper snurrar.” I sin recension i The Hollywood Reporter skrev Todd McCarthy: ”Ejiofor är fantastisk i en krävande karaktär som utsätts för en hård prövning fysiskt, mentalt och känslomässigt.” Den 16 januari 2014 blev Ejiofor officiellt nominerad som bästa skådespelare till den 86:e Oscarsgalan den 2 mars.
I september 2013 skulle Ejiofor spela Patrice Lumumba i en filmatisering av Aimé Césaires En säsong i Kongo, en roll som han hade spelat på scen på Young Vic. Joe Wright, som regisserade pjäsen, skulle också regissera filmen.
Under 2014 spelade Ejiofor huvudrollen i den nigerianska filmen Half of a Yellow Sun tillsammans med Thandie Newton.
Det tillkännagavs i juni 2014 att Ejiofor skulle spela den riktiga knarklangaren Thomas McFadden i en film baserad på boken Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, skriven av McFadden och den australiensiska journalisten Rusty Young. År 2016 samarbetar Ejiofor med sin vän Benedict Cumberbatch och spelar Baron Mordo i Marvelfilmen Doctor Strange. Samma år tillkännagavs det att han skulle spela Peter i den kommande filmen Mary Magdalene, skriven av Helen Edmundson och regisserad av Garth Davis. 1 november 2017 valdes han officiellt till rollen som Scar i den datoranimerade remaken Lejonkungen (2019) i regi av Jon Favreau. Ejiofor, som spelades av Jeremy Irons i den animerade filmen från 1994, beskrev Scar som mer ”psykologiskt besatt” och ”brutaliserad” än i originalet. Ejiofor förklarade: ”Särskilt med Scar, oavsett om det är en röstkvalitet som tillåter ett visst självförtroende eller en viss aggressivitet, att alltid veta att du i slutändan spelar någon som har förmågan att ställa allt på huvudet på en bråkdel av en sekund med upprörande våldshandlingar – det kan helt och hållet förändra temperaturen i en scen”. Han sa också att ” förhållandet är helt förstört och brutaliserat av Scars sätt att tänka. Han är besatt av den här sjukdomen av sitt eget ego och sin egen vilja”. Favreau sa om castingen av Ejiofor: ” är bara en fantastisk skådespelare, som ger oss lite av den mellanatlantiska kadensen och en ny syn på karaktären. Han för med sig känslan av en Shakespeare-skurk på grund av sin bakgrund som skådespelare. Det är underbart när man har någon som är så erfaren och rutinerad som Chiwetel; han blåser bara in ett så underbart liv i den här karaktären.” Ejiofor berättade i dokumentärfilmen The Elephant Queen från 2019.
Under 2019 debuterade Ejiofor som långfilmsregissör med The Boy Who Harnessed the Wind, anpassad efter William Kamkwambas memoarer med samma namn, om en pojke som byggde en vinddriven vattenpump i Malawi.
