(Version 7.0; senast uppdaterad 29 januari 2021)
Input från Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc; Jean M Connors, MD; Lisa Baumann Kreuziger, MD; Mike Murphy, MD; Terry Gernsheimer, MD; Yulia Lin, MD; Menno Huisman, MD; och Maria DeSancho, MD.
Vad är COVID-19-associerad koagulopati? Skiljer den sig från disseminerad intravaskulär koagulopati (DIC)?
Det vanligaste koagulopatimönstret som observerats hos patienter som lagts in på sjukhus med COVID-19 kännetecknas av förhöjda fibrinogen- och D-dimernivåer och mild förlängning av PT/aPTT. Detta korrelerar med en parallell ökning av markörer för inflammation (t.ex. CRP). Till skillnad från det mönster som ses vid klassisk DIC från bakteriell sepsis eller trauma är förlängningen av aPTT och/eller PT minimal, trombocytopeni är mild (trombocytantal ~100 x109/L) och laboratorieresultat som stödjer mikroangiopati är sällsynta.
Sällan utvecklas patienter med allvarlig COVID-19-infektion och multiorgansvikt till koagulopati som uppfyller kriterierna för öppen DIC enligt ISTH-kriterierna. Detta antyds av måttlig till svår trombocytopeni (trombocytantal <50 x109/L), förlängning av PT och aPTT, extrem förhöjning av D-dimer och sänkt fibrinogen (< 1,0 g/L.1 Nyttan av viskoelastiska tester undersöks för COVID-19-associerad koagulopati/DIC men bör inte användas rutinmässigt för patienthantering.
Lupus antikoagulantia (LA) har rapporterats hos vissa patienter med COVID-19 som orsak till aPTT-förlängning. I allmänhet är LA inte förknippade med blödning såvida de inte maskerar en underliggande blödningstendens eller har associerad hypoprotrombinemi (i så fall kommer PT att förlängas). Förlängningen av aPTT kan göra det nödvändigt att använda en anti-Xa aktivitetsanalys för att övervaka ofraktionerat heparin. Den kliniska betydelsen av LA vid COVID-19 är okänd och begränsade bevis tyder på att det är en övergående laboratorieavvikelse.
Vad är prognosen hos en patient med COVID-19-associerad koagulopati/DIC?
Patienter med en allvarlig infektion har större sannolikhet att ha COVID-19-associerad koagulopati än patienter med en lindrig infektion, och de som avlider av COVID-19 har större sannolikhet att ha uppfyllt ISTH-kriterierna för DIC jämfört med de som överlever. Förhöjda D-dimernivåer vid intagningen och markant ökande D-dimernivåer (3-4 gånger) över tid är förknippade med hög dödlighet, vilket sannolikt återspeglar koagulationsaktivering från infektion/sepsis, cytokinstorm och hotande organsvikt.
Vid sjukhusvård av patienter med COVID-19-associerad koagulopati/DIC, vilka laboratorieparametrar bör följas?
Vi rekommenderar att man övervakar trombocytantal, PT och/eller aPTT, D-dimer och fibrinogen. Försämring av dessa parametrar, särskilt D-dimer, indikerar progressiv svårighetsgrad av COVID-19-infektion och förutsäger att mer aggressiv intensivvård kan behövas; experimentella terapier mot COVID-19-infektion kan övervägas i denna situation. Förbättring av dessa parametrar tillsammans med ett stabilt eller förbättrat kliniskt tillstånd ger förtroende för att en nedtrappning av aggressiv behandling kan vara lämplig.
Hur ska en förhöjd D-dimer tolkas hos en patient med COVID-19?
Då D-dimer är en produkt av tvärbundet fibrin är det en känslig biomarkör för att utesluta venös tromboembolism. Medan en normal nivå av D-dimer utesluter VTE hos patienter med låg klinisk sannolikhet, tyder en förhöjd D-dimer dock inte nödvändigtvis på att en patient har VTE. Dessutom bör en förhöjd D-dimer hos en patient med COVID-19 inte användas som enda kriterium för sjukhusvistelse eller för att kräva bilddiagnostik för DVT/PE om inte andra tecken eller symtom på VTE föreligger. VTE kan misstänkas om D-dimernivåerna förändras från normala till onormala, om det sker en snabb ökning av D-dimer vid serieövervakning och/eller om kliniska tecken eller symtom uppträder. Bildundersökningar för att diagnostisera PE eller DVT bör eftersträvas i dessa scenarier.
Vilken behandling eller intervention bör vi ge någon med COVID-19-associerad koagulopati/DIC?
Som för alla koagulopatier är behandling av det underliggande tillståndet av största vikt. Erfarenheterna hittills tyder på att COVID-19-infektion sällan leder till blödning trots onormala koagulationsparametrar. Den stödjande vården, inklusive transfusion av blodprodukter, bör individualiseras. Behandling med blodkomponenter bör inte inledas enbart på grundval av laboratorieresultat, utan reserveras för dem som blöder, kräver ett invasivt ingrepp eller som på annat sätt löper hög risk för blödningskomplikationer. Traditionella riskfaktorer för blödning gäller. Det finns inga data som stödjer något särskilt ”säkert” gränsvärde för hematologiska parametrar och tröskelvärdena nedan är endast vägledande.
För patienter som inte blöder finns det inga bevis för att korrigering av laboratorieparametrar med blodprodukter förbättrar resultaten. Ersättning kan förvärra spridd trombos och ytterligare förbruka knappa blodprodukter. Hos en patient som upplever en kliniskt relevant blödning ska man transfusionera trombocyter (en vuxendos) om trombocytantalet är mindre än 50 x 109/L, ge plasma (4 enheter) om INR är över 1,8 och beställa fibrinogenkoncentrat (4 gram) eller kryoprecipitat (10 enheter) om fibrinogennivån är mindre än 1,5 g/L. För patienter med allvarlig koagulopati och blödning bör man överväga 4F-PCC (t.ex. 25 enheter/kg) i stället för plasma, eftersom volymstatus verkar vara en viktig faktor som är förknippad med respiratorisk kompromiss. Den hemostatiska effekten av tranexamsyra (TXA) är okänd i denna situation.
Bör vi ge terapeutisk antikoagulation till någon med COVID-19-associerad koagulopati/DIC? Hur är det med dem som redan får antikoagulation på grund av förmaksflimmer eller annan indikation?
En stor NIH-studie med flera plattformar och adaptiv design som omfattar tre globala studier/nätverk (REMAP-CAP, ATTACC och ACTIV-4A) inrättades för att besvara denna fråga. ACTIV-4A Inpatient och ATTACC rekryterade patienter inom de första 72 timmarna av sjukhusvistelsen, medan REMAP-CAP använde en 48-timmarsgräns för dem som behövde organstöd vid intagningen och upp till 14 dagar för dem som var måttligt sjuka. Patienterna randomiserades på ett adaptivt sätt för att få olika intensiteter av antikoagulation och/eller trombocythämmande medel. Det primära utfallet var en sammansättning av 21 dagars ”organstödsfria” dagar, definierat som antalet sjukhusdagar utan behov av högflödesnäsoxygen, invasiv eller icke-invasiv mekanisk ventilation, vasopressorbehandling eller ECMO-stöd, samt dödlighet på sjukhus. Trombos, blödning och total dödlighet var sekundära resultat. Patienter som behövde terapeutisk antikoagulation för andra indikationer (t.ex. mekaniska hjärtklaffar) exkluderades.
För patienter som krävde vård på intensivvårdsnivå vid inskrivningen (allvarligt tillstånd): Från och med den 21 december 2020 har rekryteringen av patienter som kräver intensivvårdsnivå pausats på grund av att en interimistisk poolad analys har visat på futilitet (OR 0,76; 0,60 – 0,97) av full dos antikoagulation när det gäller att minska behovet av organstöd och dödlighet, jämfört med profylaktisk dos antikoagulation i sedvanlig vård, i denna specifika undergrupp. Vårdnivå på intensivvårdsavdelningen definierades som behov av nasalt syrgas med högt flöde, invasiv eller icke-invasiv mekanisk ventilation, vasopressorbehandling eller ECMO-stöd. Peer-reviewed publicering är på gång (se preliminära uppgifter i tabellen). Med tanke på oron för säkerheten (numeriskt högre dödlighet och blödning; sannolikheten för att den terapeutiska dosen är skadlig är 98,5 %) avråder vi dock från empirisk användning av full dos heparin eller LMWH i denna specifika undergrupp av COVID-19-patienter som inte har andra indikationer för terapeutisk antikoagulation, utanför en klinisk prövning.
För sjukhusvårdade patienter som inte kräver vård på intensivvårdsnivå vid inskrivningen (måttligt tillstånd): Den 22 januari 2021 meddelade NIH att full dos antikoagulation är överlägsen den vanliga vårdens profylaktiska dos antikoagulation (proportionell OR 1,5; 1,1 – 2,2) när det gäller att minska behovet av organstöd och dödlighet hos måttligt sjuka COVID-19-patienter som är inlagda på sjukhus. Måttligt sjuka patienter definierades som de som krävde sjukhusvård men inte intensivvårdsnivå (se ovan) vid tidpunkten för inskrivning till studien. Preliminära, icke bedömda data om trombotiska och blödningsutfall har offentliggjorts (se tabell). Tills peer-reviewed data finns tillgängliga rekommenderar vi därför att man använder sig av klinisk bedömning, med noggrann hänsyn till blödningsrisken och de urvalskriterier som använts i dessa studier, vid handläggningen av enskilda patienter.
Tabell: Förpublicering, interim, ejpeer reviewed data från Multiplatform Trial
| Moderate State | Severe State | |||
| Therapeutisk | Usuell vård | Terapeutisk | Usualvård | |
| Behov av organstöd* | ~16% | ~23% | N/A | N/A |
| Mortalitet | 40/699 (5.7%) | 54/699 (7,7%) | 160/453 (35,3%) | 144/442 (32,6%) |
| Trombotiska händelser ƚ | 16/853 (1.9%) | 24/742 (3.2%) | 31/460 (6.7%) | 53/448 (11.8%) |
| ISTH Större blödning | 14/853 (1.6%) | 7/742 (0.9%) | 17/460 (3.7%) | 8/448 (1.8%) |
*en post-hoc-analys, ƚ inkluderar DVT, PE, MI, ischemisk stroke, annan trombotisk händelse
Planering för fortsatt rekrytering i dessa multiplattformsförsök pågår, samtidigt som andra studier fortsätter i utvärdering av andra doseringsregimer och interventioner, t.ex. antikoagulation med intermediär dos eller trombocythämmande medel. Vi uppmuntrar till deltagande i pågående kliniska prövningar och epidemiologiska studier och kommer att uppdatera denna FAQ när fler uppgifter blir tillgängliga.
Vad är rimliga gränsvärden för trombocytantalet eller andra koagulationsparametrar för att överväga att avbryta antikoagulationen hos patienter med COVID-19?
Hos patienter som redan står på antikoagulation för VTE eller förmaksflimmer bör de terapeutiska doserna fortsätta, men kan behöva avbrytas om trombocytantalet är mindre än 30-50 x 109/L eller om fibrinogenet är mindre än 1,0 g/L. Individuell patientbedömning krävs för att balansera riskerna för trombos och blödning.
Tromboprofylax med LMWH rekommenderas för alla hospitaliserade COVID-19-patienter i avsaknad av blödning, trots onormala koagulationstester, och hålls endast om trombocytantalet är mindre än 20 – 30 x 109/L eller fibrinogenet mindre än 0,5 g/L. Avvikande PT eller aPTT är inte en kontraindikation för farmakologisk trombosprofylax. Mekanisk trombosprofylax ska användas när farmakologisk trombosprofylax är kontraindicerad. Effekten av den dosintensitet som används för farmakologisk trombosprofylax på patientresultatet undersöks i många prospektiva studier.
För ytterligare information se:
- NIH ACTIV Trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients
- Moores et al Prevention, diagnosis and treatment of venous thromboembolism in patients with COVID-19: CHEST Guideline and Expert Panel Report
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.05.559 - Tromboembolism and Anticoagulant Therapy During the COVID-19 Pandemic: Interim Clinical Guidance from the Anticoagulation Forum
- COVID-rekommendationer från International Society for Thrombosis and Hemostasis
- Tromboembolism och antikoagulantiabehandling hos patienter med COVID-19
Se alla COVID-19 FAQs
