ÖVERSIKT ARTIKEL
Cystisk fibros hos vuxna: diagnostiska och terapeutiska aspekter*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
IAdjungerad professor vid avdelningen för internmedicin vid Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brasilien
IIAdjungerad professor vid avdelningen för pediatrik och barnomsorg vid Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brasilien
Korrespondens till
ABSTRACT
Som tidigare betraktades som en sjukdom som drabbar barn, är cystisk fibros numera också en sjukdom som drabbar vuxna. Ökad livslängd har lett till att befolkningen med cystisk fibros åldras. De åldersrelaterade medicinska problem som följer av detta bland vuxna med cystisk fibros har ökat vårdbehovet. Dessa behov tillgodoses av ett växande antal icke-pediatriska lungläkare och andra icke-pediatriska specialister. Syftet med den här granskningen var att sammanfatta den nuvarande kunskapen om diagnos och behandling av cystisk fibros hos vuxna. I de flesta fall föreslås diagnosen av manifestationer av kronisk sinopulmonell sjukdom och exokrin pankreasinsufficiens. Diagnosen bekräftas av ett positivt resultat från ett svettprov. Vuxna patienter kan dock uppvisa pankreassufficiens och atypiska kliniska drag, ibland i kombination med normala eller gränsvärden för svettprovsresultat. I sådana fall kan identifiering av mutationer för cystisk fibros och mätning av näsans potentialskillnad vara av diagnostisk nytta. Standardterapin vid lungsjukdom omfattar antibiotika, luftvägsröjning, motion, mukolytika, bronkdilaterande medel, syrgasbehandling, antiinflammatoriska medel och näringsstöd. Lämplig tillämpning av dessa terapier leder till att de flesta patienter med cystisk fibros överlever in i vuxen ålder med en acceptabel livskvalitet.
Nyckelord: Cystisk fibros; Diagnostik; Terapi; Mucoviscidos.
Introduktion
Cystisk fibros (CF) är en genetisk sjukdom med autosomal recessiv nedärvning. Den orsakas av mutationer i en gen som är belägen på kromosom 7:s långa arm. 1 Denna gen kodar för ett protein med 1480 aminosyror som kallas CFTR-protein (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). 2,3 CFTR-proteinet utgör en kloridkanal i det apikala membranet hos de exokrina epitelcellerna, som reglerar och deltar i transporten av elektrolyter genom cellmembranen. 4 Sjukdomsuttrycket är mycket varierande. I allmänhet uppvisar CF en multisystemisk funktionsnedsättning som kännetecknas av en progressiv förlust av lungfunktion, exokrin pankreasinsufficiens, leversjukdom, tarmmotilitetsstörning, manlig infertilitet (obstruktiv azoospermi) och höga koncentrationer av svettelektrolyter.(5,6)
Intill för mindre än 70 år sedan var sjukdomen, som beskrevs av Andersen 1938 som ”cystisk fibros i bukspottkörteln”(7), nästan alltid dödlig inom det första levnadsåret. Under årens lopp har framsteg i kunskapen om CF:s fysiopatologi och behandling ökat överlevnaden för dessa patienter. I USA är medelöverlevnaden för närvarande 36,5 år och 43 % av alla CF-patienter är över 18 år. 8(8)
Den ökade livslängden hos CF-patienter har resulterat i en större andel åldersrelaterade medicinska problem och komplikationer i samband med sjukdomsutvecklingen, vilket förändrar behoven av hälso- och sjukvårdshjälp. Det krävde särskilt att olika icke-pediatriska specialister involverades i behandlingen av dessa patienter. Eftersom sjukdomens lungmanifestationer är progressiva och utgör den viktigaste faktorn för prognosen spelar icke-pediatriska lungspecialister en viktig roll i den multidisciplinära behandlingen av CF-patienter. 8(8)
Syftet med den här artikeln var att gå igenom de viktigaste diagnostiska och terapeutiska aspekterna av CF hos vuxna.
Diagnostik
Tabell 1 visar diagnostiska kriterier för CF. För att få diagnosen CF måste en person uppvisa minst ett fenotypiskt fynd (diagram 1), ha en familjehistoria av CF, eller screenas positivt för CF vid testning av nyfödda, samt uppvisa laboratoriebevis för CFTR-dysfunktion positivt svettprov eller positiv nasal potentialskillnad (NPD) eller ha de två CFTR-genmutationer som är kända för att orsaka CF.(5,9)
Svetstest
Svetstestet med kvantitativ jontofores med pilokarpin är guldstandard för bekräftelse av CF-diagnosen.(5,9,10) Insamlingsmetoderna är Gibson-Cooke-förfarandet och Macroduct-svettinsamlingssystemet (Wescor, Logan, UT, USA). I båda dessa stimuleras svetten genom jontofores med pilokarpin, varefter den samlas upp med pappersfilter eller gasväv (Gibson-Cooke) eller i ett mikroborrrör (Wescor). Provet analyseras sedan för att bestämma koncentrationen av natriumklorid. Den minsta godtagbara svettvolymen är 75 mg i Gibson-Cooke-förfarandet och 15 ml för Macroduct-systemet. 5,9
Andra metoder, t.ex. konduktivitetsmätning (icke-selektiv mätning av joner) och osmolaritetsmätning, kan användas som screeningtest. I detta fall bör förändrade eller felaktiga värden bekräftas med hjälp av ett kvantitativt svettprov.(5,9)
Svettprovet bör alltid tolkas i det kliniska sammanhanget. Klorid ger den bästa diagnostiska diskrimineringen. Mätning av natrium är användbar som kvalitetskontroll. Mycket diskordanta värden tyder på problem i insamlingen eller analysen. En kloridkoncentration högre än 60 mmol/L är förenlig med diagnosen CF. Kloridvärden mellan 40 och 60 mmol/L anses vara gränsvärden.(5,9)
Varje svettprov bör utföras minst två gånger på varje patient, helst med flera veckors mellanrum. Varje positivt svettprov bör upprepas eller bekräftas genom analys av mutationer. Ett svettprov som ger ett gränsvärde bör upprepas. Om resultatet fortfarande inte är entydigt bör ytterligare diagnostiska tester utföras. 5(5)
Analys av mutationer
Identifieringen av mutationer som är kända som orsaken till CF i var och en av CFTR-generna, i samband med en klinisk eller familjehistoria som är förenlig med CF, bekräftar diagnosen. Att endast en mutation eller inga mutationer i CFTR-genen påträffas utesluter dock inte diagnosen CF. 9 Fall av icke-klassisk CF där det inte finns några bevis för mutationer i CFTR-generna har rapporterats. 11-13 Därför kräver förekomsten av komplexa genotyper, modifierande faktorer och dämpande mutationer att kliniska fynd tas i beaktande under processen för att ställa diagnosen CF. 14
Analysen av mutationer uppvisar en hög specificitet för att bekräfta diagnosen CF.(9) Dess känslighet för att bekräfta CF är dock låg, eftersom det finns ett stort antal mutationer (över 1000) som är kända för att orsaka CF, och de kommersiella paneler som finns tillgängliga för denna analys studerar endast en minoritet av dessa mutationer.(8) Få remisscentra har tillgång till paneler som screenar för ett större antal mutationer eller kan utföra den genetiska sekvensering som krävs för att diagnostisera de mest atypiska fallen. 10(10)
Nasal potential difference
Avvikelser i jontransporten i det respiratoriska epitelet hos patienter med CF är förknippade med ett förändrat NPD-mönster. Specifikt är det tre egenskaper som utmärker CF: a) förhöjd basal NPD, b) större hämning av NPD efter nasal perfusion med amilorid och c) liten eller ingen förändring av NPD efter perfusion av det nasala epitelet med en kloridfri isoproterenollösning.(9)
En förhöjd NPD tillsammans med en familjehistoria av CF eller en klinisk profil som tyder på sjukdomen stöder diagnosen CF. Avsaknaden av en ökning av NPD utesluter dock inte diagnosen CF, eftersom ett falskt negativt resultat kan uppstå i närvaro av ett inflammerat epitel. Det rekommenderas att NPD utvärderas minst två gånger – vid olika tidpunkter(9).(9) Denna teknik är dock endast tillgänglig på högt specialiserade centra och kräver rigorös standardisering(8).(8)
Kompletterande tester
I den inledande diagnostiska utvärderingen används andra kompletterande tester. På ett sekundärt sätt bidrar de till diagnosen, till att utvärdera sjukdomens svårighetsgrad och till att planera specifika terapeutiska tillvägagångssätt. De omfattar utvärdering av bukspottkörtelfunktion, lungfunktion, mikrobiologi i sputum, bihålor i ansiktet och det manliga genitourinära systemet (screening för obstruktiv azoospermi).(10)
Den vuxna patienten
Och även om diagnosen CF vanligen ställs under barndomen (under det första levnadsåret i 70 % av fallen) har frekvensen av diagnosen i vuxen ålder ökat.(8)
I allmänhet uppvisar patienter som diagnostiseras i vuxen ålder icke-klassiska former av CF. Även om sådana patienter uppvisar kronisk respiratorisk sjukdom är den mindre allvarlig än den som ses hos patienter med tidigt insjuknande i CF, och förekomsten av infektion med Pseudomonas aeruginosa är lägre, liksom frekvensen av pankreasinsufficiens, hos patienter med sent insjuknande i CF än hos dem som diagnostiseras under barndomen. En annan faktor som bidrar till den diagnostiska svårigheten är att ett betydande antal av dessa patienter uppvisar normala eller gränsvärden för svettprovsresultat. 15-17
En grupp författare beskrev 28 fall av patienter som bodde i Salvador, Brasilien, och som diagnostiserades med CF i vuxen ålder. 18) Medelåldern var 31,1 år, 53,7 % var svarta eller mulatto och 43 % uppvisade P. aeruginosa i sputumodlingen. Författarna betonade vikten av att utreda CF hos vuxna patienter med återkommande luftvägsinfektioner, bihåleinflammation och bronkiektasi. En annan grupp författare beskrev 54 patienter som diagnostiserats med CF i vuxen ålder i Campinas i Brasilien. 19 I den studien var medelåldern 41,8 år och den forcerade expiratoriska volymen i en sekund (FEV1) var 52 %. Dessutom uppvisade 85 % av patienterna kronisk produktiv hosta, 6 % uppvisade fet diarré eller fett i avföringen och 48 % uppvisade P. aeruginosa i sputumkulturen.
Trots dessa skillnader är kriterierna för diagnostisering av CF hos barn desamma som hos vuxna. 9 Utöver upprepning av svettprovet kräver diagnosen generellt sett att man gör en mer omfattande analys av mutationer. Även om det kan vara användbart att bestämma NPD, är svårigheten att standardisera testet en begränsande faktor i klinisk praxis. 15) I avsaknad av gastrointestinala symtom bör differentialdiagnosen inkludera ciliär dyskinesi, brist på immunglobulin G och Youngs syndrom. 5)
Bearbetning
Då CF är en komplex sjukdom, måste behandlingen vara holistisk. Användningen av modellen med multidisciplinärt tillvägagångssätt för att behandla sjukdomen grundar sig på observationen att skapandet av omfattande vårdcentraler för CF hänger samman med den successivt bättre prognosen för patienterna. 8,20 Rekommendationerna för centra för vuxna följer därför den framgångsrika multidisciplinära modellen för de pediatriska centra.(8)
Trots de stora framstegen i kunskapen om CF fortsätter behandlingen av sjukdomen att fokusera på att lösa symtom och korrigera organdysfunktion.(21,22)
Trots att CF är en multisystemisk sjukdom är lungfunktionsnedsättning den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet.(23) Även om sjukdomsförloppet för den lungrelaterade komponenten av sjukdomen alltid är en progressiv försämring, kan en lämplig terapeutisk strategi bromsa dess utveckling.(23,24)
Standardterapiregimen för de pulmonella manifestationerna omfattar följande: a) antibiotikabehandling, b) motion och bronkialhygien, c) mukolytiska medel, d) bronkdilaterande medel, e) antiinflammatoriska medel, f) näringsstöd och g) syrgastillförsel.(8,23-25)
Antibiotikabehandling
Antibiotika är hörnstenen i behandlingen av den pulmonella komponenten av CF. Patienter med CF bör utvärderas rutinmässigt, helst var fjärde månad, och testerna bör omfatta mikrobiologi och antibiogram av sputum.(8)
Antibiotika kan användas i fyra specifika kliniska situationer vid CF: a) vid behandling av infektiösa exacerbationer, b) vid utrotning eller långtidsbehandling av infektion med Staphylococcus aureus, c) vid tidig utrotning av P. aeruginosa-infektion, och d) vid suppressiv behandling av kronisk P. aeruginosa-infektion.(26)
Patienter med CF kan uppvisa periodisk försämring av lungmanifestationerna på grund av luftvägsinfektioner, exponering för luftföroreningar eller bronkial hyperreaktivitet.(27) Beroende på hur allvarlig den kliniska profilen är används orala eller intravenösa antibiotika vid intermittent behandling av exacerbationerna. 26) För patienter som uppvisar exacerbationer som är allvarligare rekommenderas behandling med intravenösa antibiotika i 14-21 dagar, och sjukhusvård är i allmänhet nödvändig.(25) Valet av antibiotika baseras på en genomgång av sputumodlingarna och på de senaste resultaten från antibiogrammet.(21,24) Målen för antibiotikabehandlingen omfattar de patogener som är specifikt relaterade till CF, såsom P. aeruginosa, S. aureus och Burkholderia cepacia.(23) Eftersom P. aeruginosa är den mest frekventa patogenen som isoleras hos vuxna med CF(8,28), är behandling med fluorokinoloner för de milda exacerbationerna, medan kombinationen av ett beta-laktamantibiotikum med en aminoglykosid är indicerad för behandling av svåra exacerbationer.(8)
Generellt sett är S. aureus den första bakterien som odlas i andningssekretet hos barn med CF, och förblir en viktig patogen hos vuxna. 29) Tillvägagångssätten för behandling av S. aureus innefattar, förutom antibiotikabehandling under exacerbationer, en kort antibiotikakur när sputumkulturen är positiv och förlängd antibiotikabehandling från och med diagnostillfället.(22,29) Många författare rekommenderar en tidig eradikering av denna bakterie med hjälp av en antibiotikakur i två till fyra veckor, även i avsaknad av symtom. (22) Även om framgångsrik eradikering uppnås i 75 % av fallen, återkommer infektionen efter det att antibiotikan har avbrutits.(30) Kontinuerlig antibiotikabehandling med flukloxacillin, som inleds från och med diagnosen, har visat sig resultera i lägre andel S. aureus-positiva kulturer, mindre hosta och lägre andel sjukhusinläggningar. (31) Kontinuerlig anti-stafylococcus-behandling kan dock öka förekomsten av infektion med P. aeruginosa.(32) För närvarande finns det inte tillräckliga bevis för att definiera användningen av profylaktisk antibiotikabehandling vid S. aureus-infektion.(33)
Förvärv och persistens av P. aeruginosa i de nedre luftvägarna hos CF-patienter är förknippade med högre grad av sjuklighet och dödlighet.(34) Initialt har de isolerade stammarna ett icke-mukoidt utseende och är känsliga för flera olika antibiotika.(35) Dessa stammar med nyligen inträffad infektion kan utplånas med aggressiv behandling med antibiotika. Med tiden dyker det dock upp P. aeruginosa-stammar med den mucoida fenotypen, som är förknippade med en snabbare försämring av lungfunktionen och en större risk för död. Kronisk infektion med P. aeruginosa av den mucoida fenotypen är vanligtvis omöjlig att utrota, och målet med antibiotikabehandlingen blir då att undertrycka patogenen (36). När P. aeruginosa är den bakterie som identifieras initialt har därför en tidig och aggressiv behandling för att utrota patogenen och förhindra kronisk infektion rekommenderats. När det gäller hanteringen av tidig eradikering av P. aeruginosa råder dock fortfarande osäkerhet om den bästa terapeutiska regimen och dess varaktighet. Ett praktiskt alternativ till detta tillvägagångssätt består i att administrera kombinationen av oralt ciprofloxacin och inhalerat colistin under en period på tre till sex veckor. Hos patienter som uppvisar recidiv eller hos dem med initial identifiering av mucoida stammar rekommenderas en mer långvarig kur (tre månader). 37 Användning av inhalerat tobramycin i 28 dagar har också visat sig ge en betydande utrotningsgrad. 38 Det har också visats att kombinationen av intravenösa antibiotika och inhalerade antibiotika är effektiv när det gäller att utplåna sådana bakterier, även om denna strategi medför ekonomiska och logistiska nackdelar.(37)
Användning av inhalerade antibiotika har använts som en form av suppressiv behandling av kronisk P. aeruginosa-infektion, med bevis för förbättring av det kliniska förloppet och det funktionella utfallet. 39) I de första studierna användes aminoglykosider, framför allt tobramycin, i doser på 60-80 mg (nebuliserat, två till tre gånger per dag). Kolistin har använts i stor utsträckning i Europa i doser på 500 000-1 000 000 IE (nebuliserat, två gånger om dagen). Ett preparat av inhalerat fenolfritt tobramycin som administreras i doser på 300 mg två gånger dagligen i 28 dagar med ett fritt intervall på 28 dagar är den behandlingsform som har studerats mest ingående i kliniska prövningar. Trots dessa framsteg saknas det fortfarande bevis för att definiera det bästa läkemedlet för kronisk suppression (26)
Evidensen för kronisk användning av orala antibiotika hos vuxna med CF är tämligen oklar, och denna strategi rekommenderas därför inte (8). Det har dock visats att behandling med orala makrolider förbättrar lungfunktionen och sänker frekvensen av exacerbationer hos patienter med P. aeruginosa. De viktigaste biverkningarna som påvisats är illamående och diarré. Hepatotoxicitet och ototoxicitet har också observerats. Makrolider verkar utöva sina effekter genom att verka på den patogena bakterien (påverkar bildandet av P. aeruginosa biofilm) och på värden (immunmodulerande effekter). Fördelen med långvarig användning av azitromycin verkar sträcka sig till patienter utan P. aeruginosa-infektion. Det finns en stor heterogenitet i svaret på azitromycin. De studerade doserna av azitromycin är 250-500 mg/dag och 250 mg (vikt < 40 kg) eller 500 mg tre gånger i veckan. 40(40)
Träning och bronkialhygien
Mekaniska åtgärder för att öka den mukociliära clearance är en av grundpelarna i behandlingen av CF.(24) Det finns en mängd olika andningsterapeutiska tekniker som används för bronkialhygien. 23) De konventionella teknikerna omfattar postural dränering och thorakal percussion i olika anatomiska positioner, för att underlätta avlägsnandet av sekret med hjälp av gravitationskraften. Trots bevis för fördelarna med dessa tekniker kan de leda till hypoxi (särskilt hos patienter med svåra sjukdomar) eller gastroesofageal reflux. Dessutom är dessa tekniker tidskrävande och kan inte utföras utan hjälp, vilket gör patienterna beroende av vårdpersonalen och leder till låg följsamhet. När patienten kommer in i vuxen ålder blir autonomi en prioritet. På senare tid har man utvecklat andningstekniker som möjliggör bronkialhygien utan assistans. Sådana tekniker omfattar följande: autogent dränage, modifierat autogent dränage, aktiv andningscykel, forcerad expiration, positivt expiratoriskt tryck med hjälp av en mask, användning av orala oscillerande anordningar, högfrekventa bröstkompressioner och intrapulmonell perkussiv ventilation. Patienten bör vägledas i valet av tekniker/kombinationer av tekniker och instrueras i hur manövrerna ska utföras korrekt. Behandlingens frekvens och varaktighet bör individualiseras. Patienter med minimala respiratoriska symtom kan behöva endast en session av respiratorisk behandling per dag, medan patienter med svårare lungsjukdom eller med en stor mängd sekret kan behöva tre eller fler sessioner per dag. 24(24)
Fysisk aktivitet ökar luftvägarnas clearance och utgör ett viktigt adjuvans till bronkhygieniska åtgärder. Motion dämpar försämringen av lungfunktionen, förbättrar den kardiovaskulära prestandan, ökar funktionsförmågan och förbättrar livskvaliteten. Därför rekommenderas motion för vuxna patienter med CF.(8) Patienter med svårare lungsjukdom bör utvärderas för att avgöra om det finns ett behov av syrgastillskott under fysisk aktivitet.(41) Lungrehabiliteringsregimer ger fördelar för patienter med CF.(8)
Mukolytiska medel
Den onormala viskositeten i sputumet vid CF orsakas av neutrofilinducerad frisättning av extracellulärt DNA. Användning av inhalerat rekombinant humant DNas minskar viskositeten i sputumet vid CF genom att det extracellulära DNA:t bryts ner till små fragment. Hos patienter över 5 år med en FEV1 på mer än 40 % av det förutspådda värdet har DNase visat sig vara fördelaktigt och har minskat antalet exacerbationer av lungsjukdomen med 22 % och förbättrat FEV1 med 5,8 %. Hos patienter med allvarligare lungsjukdom (FEV1 < 40 % av förutsagt) har lungfunktionella fördelar observerats, men det fanns ingen minskning av exacerbationer. Den rekommenderade dosen av DNase är 2,5 mg (nebuliserat, en gång om dagen). De viktigaste biverkningarna är heshet, röstförändring och faryngit. I majoriteten av fallen är dessa symtom självbegränsande. 24(24)
Nebulisering av den hypertoniska koksaltlösningen ökar den ciliära transporten, förbättrar de reologiska egenskaperna hos sputumet och förbättrar hydreringen av luftvägarnas yta. Nebulisering med 3-7 % saltlösning förbättrar den mukociliära clearance och lungfunktionen på kort tid. 42 I en nyligen genomförd klinisk studie studerades nebulisering av 4 ml 7 % hypertonisk saltlösning, administrerad i 48 veckor. 43 Författarna påvisade en signifikant förbättring av lungfunktionen, en minskning av exacerbationsfrekvensen med 56 % och ingen försämring av bakterieinfektionen eller inflammationen. Hos CF-patienter är därför nebulisering av hypertonisk koksaltlösning, som föregås av inhalation av bronkdilaterande medel, en säker och prisvärd behandling som ger terapeutiska fördelar som tycks vara oberoende av användningen av DNase.(43)
Och även om nebuliserat N-acetylcystein har använts för att minska sputumviskositeten hos CF-patienter, finns det få bevis för att stödja användningen. Dessutom kan N-acetylcystein vara ett irriterande medel för luftvägarna och orsaka bronkospasm. Det finns inte heller någon grund för användning av oralt N-acetylcystein. 23,24(23,24)
Bronkdilatatorer
Bronkial hyperreaktivitet är ganska vanligt hos CF-patienter och förekommer hos ungefär hälften av CF-populationen. Därför har inhalerade bronkodilatatorer använts som en del av standardbehandlingen vid CF. 24(24) 2De medel som oftast används är de kortverkande 2agonisterna. De används i allmänhet före andningsterapi för att underlätta luftvägsklarering. 8 Majoriteten av patienterna uppvisar en funktionell förbättring efter administrering av en kortverkande 2agonist. Även om uppgifterna om användningen av ipratropiumbromid som bronkodilator hos CF-patienter är begränsade och kontroversiella, rapporterar majoriteten av studierna en blygsam funktionell fördel. Därför bör bronkial hyperreaktivitet bedömas hos alla patienter med CF, och ett terapeutiskt bronkdilatortest bör utföras.(23)
Antiinflammatoriska medel
Sökandet efter en antiinflammatorisk strategi som stoppar progressionen av den patofysiologiska processen vid CF har varit målet för ett flertal studier. Trots dessa ansträngningar har ett läkemedel som är effektivt och säkert för detta ändamål ännu inte identifierats(44)
Och även om orala kortikosteroider i en dos av 1-2 mg/kg på varannan dag verkar fördröja progressionen av lungsjukdomen, uppvägs fördelarna av de betydande biverkningarna, framför allt kataraktutveckling och tillväxtnedsättning. Det finns ännu inte mycket bevis för användning av systemiska kortikosteroider för att behandla exacerbationer av CF. Systemiska kortikosteroider har dock använts som en terapeutisk resurs hos patienter med svåra exacerbationer, särskilt vid förekomst av bronkial hyperreaktivitet. 23
Inhalerade kortikosteroider har också studerats vid CF i syfte att minska den inflammatoriska processen och minska lungskador. Det nuvarande underlaget är dock otillräckligt för att fastställa om det finns fördelar med användningen.(45)
Höga doser ibuprofen (20-30 mg/kg/dag) har studerats hos CF-patienter och befanns sänka hastigheten för FEV1-försämringen, minska antalet sjukhusinläggningar och förbättra näringstillståndet. Vid sådana doser fördubblade dock ibuprofen också förekomsten av njurinsufficiens och gastrointestinal blödning, vilket begränsar användningen av ibuprofen. Det finns också ett behov av att övervaka serumnivåerna av det administrerade läkemedlet. En översiktsartikel visade att det saknas bevis för att rekommendera användningen av ibuprofen i klinisk praxis.(46)
Andra antiinflammatoriska läkemedel har studerats i mycket mindre omfattning i CF. Även om montelukast minskar den eosinofila inflammationen vid CF är de kliniska bevisen i ämnet inte entydiga.(44)
Näringsstöd
Näringstillståndet spelar en viktig roll för det kliniska förloppet av CF. Försämring av näringstillståndet leder till förändringar i lungfunktionen och påverkar patienternas överlevnad. Näringsinsatser bör påbörjas tidigt för att undvika försämring av lungfunktionen och ha en positiv effekt på överlevnaden. Varje CF-patient bör utvärderas regelbundet för att övervaka näringstillståndet och säkerställa ett adekvat kaloriintag. 20 Rekommendationen omfattar en fettrik kost där 35-40 % av kalorierna kommer från fett. 8 Patienter med CF kan behöva 120-150 % av det uppskattade dagliga minimibehovet. En ungefärlig uppskattning av energibehovet kan göras med hjälp av följande ekvation: Total energiförbrukning = basal metabolisk hastighet × 1,1 (faktor för dålig absorption) × 1,5 till 1,7 (aktivitetsfaktor) + 200 till 400 kcal/dag.(47)
Kommersiella orala kosttillskott kan användas i utvalda fall.(8) Dessa patienter kan övervakas genom att bestämma 3-dagarsintaget eller genom att använda en 24-timmars minnesundersökning, tillsammans med antropometrisk utvärdering (kroppsmasseindex, armomkrets, muskelomkrets i mitten av armen, triceps skinfoldtjocklek och viktnedgångsprocent), analys av kroppssammansättning (elektrisk bioimpedans) och bestämning av perifer muskelstyrka (handskakningsstyrka). Målet är att bibehålla ett kroppsmasseindex på 20-25 kg/m2 , ett kroppsmasseindex lägre än 19 kg/m2 tyder på betydande undernäring och behov av aggressiva näringsinterventioner. Behandling av exokrin pankreasinsufficiens och CF-relaterad diabetes mellitus är också viktiga komponenter i det näringsmässiga tillvägagångssättet.(47)
Syretillförsel
Den pulmonella komponenten av CF är progressiv och åtföljs i de mest avancerade faserna av hypoxemi och pulmonell hypertoni.(23) Behandlingen av hypoxemi är avgörande för att bromsa progressionen av den pulmonella hypertonin. Det finns dock endast begränsade uppgifter om syrgasbehandling vid CF(8). Därför är de kriterier som används för kontinuerlig syrgasbehandling vid CF extrapolerade från studier av kronisk obstruktiv lungsjukdom: arteriellt syretryck lägre än 55 mm Hg, under uppvaknande och vid rumsluft; arteriellt syrgastryck lägre än 59 mm Hg, i närvaro av ödem i nedre extremiteterna; polycytemi; elektrokardiografiska/ekokardiografiska tecken på dilaterade högra hjärtkammare; eller pulmonell hypertension. Vissa CF-patienter uppvisar också hypoxemi endast under träning eller när de sover. Syrebehandling under träning är indicerad om syremättnaden sjunker under 90 %. Nattlig syrgasbehandling är indicerad om syrgasmättnaden är lägre än 90 % under 10 % eller mer av den totala sömntiden. 8 Kontinuerligt positivt luftvägstryck under sömnen kan krävas i vissa specifika situationer. Icke-invasiv mekanisk ventilation kan vara en tillfällig stödåtgärd för de patienter med kronisk respiratorisk insufficiens som väntar på en lungtransplantation.(24)
Ansats vid extrapulmonala manifestationer
Patienter med CF och som uppvisar fenotypen exokrin bukspottkörtelinsufficiens bör få tillskott av bukspottkörtelenzymer i måltider och mellanmål. De initiala vuxendoserna av enzymer är cirka 500 U lipas/kg/måltid och 250 U lipas/kg/snack. Doserna bör justeras i enlighet med de kliniska behoven upp till maximalt 2500 U lipas/kg/måltid och 1250 U lipas/kg/snack. Patienter med pankreasinsufficiens är predisponerade för dålig absorption av de fettlösliga vitaminerna A, D, E och K. Tillägg av dessa vitaminer rekommenderas rutinmässigt. 8(8)
Från 20 till 25 % av CF-patienterna utvecklar hepatisk sjukdom. Endast 6 till 8 % utvecklas dock till cirros. Leverfunktionstester uppvisar låg sensitivitet och specificitet för diagnosen. Ett poängsystem för ultraljud skulle kunna underlätta identifieringen av kronisk hepatisk sjukdom hos vuxna. Det finns bevis för fördelarna med ursodeoxycholsyra vid CF-relaterad hepatisk sjukdom. Den lämpliga dosen är 20 mg/kg/dag i två intag. Levertransplantation har varit en viktig terapeutisk strategi för behandling av CF-patienter med avancerad kronisk leversjukdom. 8)
Prevalensen av diabetes mellitus och glukosintolerans ökar med åldern. Det kliniska tillståndet och lungfunktionen försämras under åren före diabetesdiagnosen, vilket försämrar överlevnaden. Regelbunden övervakning med hjälp av orala glukostoleranstester gör det möjligt att ingripa tidigt med insulin.(48,49)
Prevalensen av osteoporos varierar mellan 38 % och 77 % hos vuxna CF-patienter. Principerna för att förebygga bensjukdom består av intensiv vaksamhet, särskilt under puberteten, tillsammans med fysisk träning och tillskott av kalcium samt D- och K-vitamin. Orala eller intravenösa bisfosfonater är användbara för behandling av etablerad sjukdom.(50)
Infertilitet ses hos 95 % av alla män med CF. Manlig infertilitet beror på avvikelser i reproduktionsorganen, vilket resulterar i obstruktiv azoospermi. 51,52 Avsaknaden av spermatozoer bekräftar infertilitet. Spermatozoer kan erhållas med hjälp av tekniker som mikrokirurgisk aspiration av spermier från epididymis, perkutan aspiration av spermier från epididymis och testikelbiopsi. Sådana patienter kan befrukta sin partner genom assisterad befruktning med intracytoplasmatisk injektion av spermatozoer i oocyten. Detta är dock en kostsam process, som endast är tillgänglig på stora centra, och framgångsfrekvensen är endast 12-45 % per cykel.(53)
Och även om det finns rapporter om minskad fertilitet hos kvinnor med CF har detta ifrågasatts. Valet av preventivmedel är svårt och måste individualiseras. Användning av orala preventivmedel kan leda till en försämring av diabetes samt dålig absorption och leverdysfunktion. Användning av bredspektrumantibiotika kan dock påverka absorptionen och effektiviteten av de orala preventivmedlen. Resultaten för fostret och modern under dräktigheten hos CF-patienter är i allmänhet gynnsamma. Gestationen löper ökad risk hos CF-patienter med avancerad lungsjukdom (FEV1 < 50 % av förutsagt), diabetes mellitus eller undernäring. Gränsvärdena för klinisk kontraindikation för befruktning är dock inte fastställda. 53(53)
Övergången från det pediatriska teamet till vuxenteamet
Processen att överföra hälso- och sjukvården av CF-patienter mellan team som tar hand om olika åldersgrupper är en viktig strategi som bör utvecklas på alla behandlingscenter för CF. Förutom fördelen med ett tillvägagångssätt som är mer inriktat på specifika åldersrelaterade kliniska problem bör vuxenprogrammet prioritera individens oberoende och autonomi. Även om det har föreslagits att övergången bör ske mellan 16 och 18 års ålder bör det finnas flexibilitet, med hänsyn till patientens mognad och kliniska status. 54 I allmänhet kräver övergången klinisk stabilitet i sjukdomen. Patienter som uppvisar svåra exacerbationer eller terminal sjukdom, liksom de som står på en väntelista för transplantation, är inte kandidater för övergång.(8)
Lungtransplantation
Lungtransplantation är känd för att vara relaterad till större överlevnad och bättre livskvalitet hos patienter med avancerad lungsjukdom. På grund av CF:s suppurativa karaktär finns det ett behov av bilateral pneumonectomi för att undvika infektion i den transplanterade lungan. Den mest använda tekniken är bilateral lungtransplantation genom ett sekventiellt bilateralt kirurgiskt ingrepp med hjälp av en kadaverdonator. Lobtransplantation från en levande donator är ett alternativ, särskilt för patienter som inte kan vänta på en kadaverdonator, även om det kräver att mottagaren är kortväxig och uppvisar volymproportionalitet med de organ som ska transplanteras (55): FEV1 < 30 % än den förutspådda, allvarlig hypoxemi, hyperkapni, progressiv funktionsskada eller ökning av varaktigheten och frekvensen av sjukhusvård för exacerbationer, livshotande lungkomplikationer såsom hemoptys och ökad antibiotikaresistens hos de bakteriella patogenerna.(56) På grund av CF-patienternas längre överlevnad har användningen av FEV1 < 30 % av förutsagt värde ifrågasatts som kriterium för transplantationskandidatur. 55) Hastigheten för försämring av lungfunktionen har föreslagits som ett mer tillförlitligt kriterium. En ny modell för referens och prediktion av mortalitet har föreslagits, baserad på poäng av flera kliniska och funktionella variabler. Överlevnaden fem år efter transplantation har rapporterats vara 50 %.(55)
Framsteg och perspektiv
En nyligen genomförd studie av CF-patienter i åldrarna 2-18 år, utan kolonisering av P. aeruginosa, visade att vaccinering med ett bivalent vaccin tillverkat av P. aeruginosa flagellum var effektivt för att minska risken för P. aeruginosa-infektion och skulle därför kunna öka överlevnaden hos sådana patienter.(57)
Principen för genterapi innebär att RNA eller DNA förs in i luftvägarnas epitelceller för att kompensera för den genetiska defekten. Till de tekniska svårigheterna hör behovet av kontinuerlig återadministrering på grund av målcellernas omsättning. Dessutom måste det genetiska materialet övervinna det systemiska och lokala lungförsvaret. Användningen av virala vektorer för administrering av genetiskt material är effektivare när det gäller transduktion. Man har dock inte funnit något sätt att undvika den immunologiska respons som uppstår vid återadministrering. Även om användningen av icke-virala vektorer framkallar ett mycket mindre intensivt immunologiskt svar, är transduktionseffektiviteten lägre. Dessutom gör det låga uttrycket av CFTR och det episodiska förloppet av lungsjukdomen det svårt att använda konventionella resultat som mått på genterapins effektivitet. Därför har genterapi ännu inte blivit en klinisk verklighet trots de många kliniska prövningarna. 58,59
En möjlig behandling är stamcellsterapi. Olika cellpopulationer som härrör från vuxen benmärg eller från navelsträngsblod kan lokalisera en mängd olika organ och förvärva fenotypiska och funktionella egenskaper hos specifika vuxna organceller. Detta skulle göra det möjligt att korrigera den genetiska defekten genom regenerering av de respiratoriska epitelcellerna. 60(60) Kunskapen om lungstamceller är dock ganska begränsad och sådan forskning befinner sig fortfarande i inledningsskedet. 58,59(58,59)
Slutsatser
Då CF nu också har blivit en vuxensjukdom kräver behandlingen av denna sjukdom att lungläkare och andra specialister som inte är specialister inom barnområdet deltar. Standardbehandlingen av sjukdomens lungkomponent omfattar antibiotikabehandling, bronkialhygien, motion, mukolytiska medel, bronkdilaterande medel, syrgasbehandling, antiinflammatoriska medel och näringsstöd. Lämplig användning av dessa åtgärder leder till ökad överlevnad och bättre livskvalitet för vuxna CF-patienter.
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identifiering av cystisk fibrosis-genen: kloning och karakterisering av komplementärt DNA. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum i: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Jonkanaler – grundläggande vetenskap och klinisk sjukdom. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum i: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Defekt försurning av biosyntesvägen vid cystisk fibros. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystisk fibros. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Vad är en cystisk fibrosidiagnos? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Review.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. Cystisk fibros i bukspottkörteln och dess relation till celiaki: en klinisk och patologisk studie. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. Diagnosen av cystisk fibros: ett konsensusuttalande. Konsensuspanel för Cystic Fibrosis Foundation. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Diagnos av cystisk fibros, CFTR-relaterad sjukdom och screening. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variant cystisk fibros fenotyper i avsaknad av CFTR-mutationer. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Fenotypisk och genetisk karakterisering av patienter med drag av ”icke-klassiska” former av cystisk fibros. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Cystisk-fibrosliknande sjukdom som inte är relaterad till cystisk fibros transmembrankonduktansregulatorn. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Pitfall in the use of genotype analysis as the sole diagnostic criterion for cystic fibrosis. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Kliniska manifestationer av cystisk fibros hos patienter med diagnos i vuxen ålder. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Cystisk fibros med diagnos hos vuxna patienter. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Hälsostatus och sociodemografiska egenskaper hos vuxna som fått en cystisk fibrosdiagnos efter 18 års ålder. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos: aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Cystisk fibros hos vuxna. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; konsensuskommitté. Vårdstandarder för patienter med cystisk fibros: ett europeiskt samförstånd. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Hantering av lungsjukdom hos patienter med cystisk fibros. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum i: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Cystisk fibros. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Standardbehandling av lungsjukdom vid cystisk fibros. I: Yankaskas JR, Knowles MR, red. Cystisk fibros hos vuxna. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. s. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Grundläggande behandlingar vid cystisk fibros. Fungerar standardterapin? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Patofysiologi och behandling av lunginfektioner vid cystisk fibros. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Aktuella och nya antimikrobiella metoder. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. Vad är en ”pulmonell exacerbation” vid cystisk fibros? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus och MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Persisterande infektion med små kolonivariantstammar av Staphylococcus aureus hos patienter med cystisk fibros. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognos hos patienter med cystisk fibros som behandlas med kontinuerligt flukloxacillin från neonatalperioden. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effekten av kontinuerlig antistaphylocockabehandling på andelen förvärv av P. aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Profylaktisk antibiotika vid cystisk fibros. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa och andra prediktorer för dödlighet och sjuklighet hos små barn med cystisk fibros. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Longitudinell bedömning av Pseudomonas aeruginosa hos små barn med cystisk fibros. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: klinisk forskning. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Cystisk fibrosis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Signifikant mikrobiologisk effekt av inhalerat tobramycin hos små barn med cystisk fibros. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotikabehandling mot Pseudomonas aeruginosa vid cystisk fibros: en europeisk konsensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Makrolider vid cystisk fibros. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Nebuliserad hypertonisk saltlösning för cystisk fibros. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. En kontrollerad studie av långtidsinhalerad hypertonisk saltlösning för patienter med cystisk fibros. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Antiinflammatoriska medel. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhalerade kortikosteroider för cystisk fibros. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Oral behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel vid cystisk fibros. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Nutrition. I: Yankaskas JR, Knowles MR, red. Cystisk fibros hos vuxna. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Arthritis, vaskulit och bensjukdomar. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertilitet hos män med cystisk fibros. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. A fertile male with cystic fibrosis: molecular genetic analysis. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertilitet och graviditet: gemensamma bekymmer för den åldrande cystisk fibrosispopulationen. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Sociala frågor för vuxna. In: Yankaskas JR, Knowles MR, red. Cystisk fibros hos vuxna. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Framsteg inom lungtransplantation för patienter med cystisk fibros. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Lungtransplantation vid cystisk fibros: konsensuskonferensuttalande. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; för Flagella Vaccine Trial Study Group. En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie av ett flagellavaccin mot Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Nya terapier för behandling av cystisk fibros: ny utveckling inom gen- och stamcellsterapi. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Gen- och stamcellsterapi. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Cellfusion är den viktigaste källan till hepatocyter från benmärg. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Korrespondens till:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-post: [email protected]
Inskickat den 29 juli 2007
Antagen efter granskning: 28 augusti 2007
