Coulier träffade sin framtida medspelare i Full House, Bob Saget, i Los Angeles. De två blev goda vänner och Coulier bodde kortvarigt hos Saget och hans dåvarande fru Sherri på deras soffa i början av 1980-talet när han kämpade för att få igång sin karriär.
Han blev till en början castad som medspelare i Saturday Night Live för säsongen 1986. Strax innan säsongen startade gjordes dock castingförändringar och han uteslöts ur showen. Det sades att många av producenterna tyckte att han var för lik i sin humorstil Dana Carvey, som också var med i showen 1986, och det var därför ändringen gjordes.
Coulier har gjort omfattande röstarbete för program som Scooby and Scrappy-Doo, The Real Ghostbusters, Slimer! and the Real Ghostbusters (där han tog över karaktären Peter Venkman efter att Lorenzo Music lämnade rollen), Extreme Ghostbusters, Muppet Babies efter att Howie Mandel slutade (Baby Animal, Baby Bunsen, Bean Bunny, och farbror Statler och Waldorf, samt en Janice som var i förskoleåldern i ett avsnitt), The Jetsons, Rude Dog and the Dweebs, och Detention. Från 1984 till 1985 var han också värd för en komediserie på Nickelodeon känd som Out of Control.
Coulier är mest känd för att ha spelat Joey Gladstone i ABC-sitcomen Full House. Han var med i serien från 1987 till dess att den lades ner 1995. Han var känd för att göra röster och imitationer. Förutom Full House medverkade Coulier i George and Leo och Nick Freno: Licensed Teacher. Han har också varit värd för America’s Funniest People (först med Arleen Sorkin och senare med Tawny Kitaen) och Opportunity Knocks. Dessutom var han röstskådespelare i Yogi Bear and the Magical Flight of the Spruce Goose och har gjort röst åt Felix the Cat vid några tillfällen. Han gav även ut ett soloalbum som heter Cut It Out, en självutnämnd hyllning till ”tank tops and short shorts.”
Förutom sitt röstarbete har Coulier även tagit några skådespelarroller och medverkat i Disney Channel Original Movie’s The Thirteenth Year och The Even Stevens Movie (där han hade en cameo som dokusåpadeltagare), samt i Nickelodeons originalfilm Shredderman Rules. Han skrev och spelade huvudrollen i en pilotfilm för FX som inte spelades in och som hette Whispers and Balls.
Han grundade också sitt eget underhållningsföretag för barn, F3 Entertainment, år 2000. År 2003 medverkade Coulier i säsong tre av The Surreal Life. År 2006 medverkade han i tv-dokusåpan Skating with Celebrities på FOX, där han var ihop med OS-medaljören Nancy Kerrigan. De slogs ut i avsnitt fyra.
För närvarande är han medlem i den turnerande komeditruppen Duck’s Breath Mystery Theater (som han hävdar är ren komedi men ”inte riktigt lika läskig” som Full House) samt värd för serien Animal Kidding. Hans arbete i Robot Chicken är troligen hans mest ”vuxna” hittills, där han ger röst åt ofärgade situationer, som att Popeye brutalt slår Wimpy över en skuld.
Den 2 juni 2008 meddelade Chikara, en professionell brottningspromotion baserad i Philadelphia, Pennsylvania, att Coulier valdes av Chikaras styrelse till ny kommissarie för bolaget, en position som han innehade i två år fram till nästa val (som ägde rum den 25 maj 2010). Coulier är efterträdare till den tidigare kommissionären och medspelaren i Full House Bob Saget.
2009 gjorde Coulier rösten till Bob McKenzie i den kanadensiska animerade serien Bob & Doug, baserad på SCTV-karaktärerna Bob och Doug McKenzie. Coulier blev den första personen förutom Rick Moranis att gestalta karaktären, eftersom Moranis (som fungerar som exekutiv producent) inte var intresserad av att återuppta rollen. Coulier säger att han förstår att långvariga fans kan vara skeptiska till hans roll, men han kunde inte låta bli att hoppa på chansen att porträttera en av sina favoritseriefigurer. ”Det är enorma skor att fylla, att kliva in i Rick Moranis skor. Det är en så etablerad, fantastisk karaktär och jag antar att det enda som talar för mig är att det låter lite likadant och att halva min familj är från Kanada.” Hans mammas familj är från Bathurst, New Brunswick.
Coulier fortsatte att göra regelbundna tv-framträdanden som värd för program som America’s Funniest People och America’s Most Talented Kid. Han fortsätter att turnera i USA och Kanada som ståuppkomiker.
Coulier återupptog sin roll som Joey Gladstone i spinoffen Full House Fuller House.
