Efter två korta skissfilmer och två korta konstfilmer (den svartvita Stereo och den färgade Crimes of the Future) inledde Cronenberg ett samarbete med Ivan Reitman. Den kanadensiska regeringen finansierade hans filmer under hela 1970-talet. Under denna period fokuserade han på sina karaktäristiska ”body horror”-filmer som Shivers och Rabid, där den sistnämnda gav den pornografiska skådespelerskan Marilyn Chambers arbete i en annan genre, även om Cronenbergs första val för rollen hade varit den då föga kända Sissy Spacek. Rabid var ett genombrott hos internationella distributörer, och hans nästa två skräckfilmer, The Brood och Scanners, fick starkare stöd. Även i detta skede visade Cronenberg dock variation, genom att göra Fast Company mellan The Brood och Rabid, ett projekt som speglade hans intresse för biltävlingar och mc-gäng.
Cronenberg har nämnt William S. Burroughs och Vladimir Nabokov som influenser. Det kanske bästa exemplet på en film som ligger på gränsen mellan hans verk om personligt kaos och psykologisk förvirring är Cronenbergs ”adaption” från 1991 av Naked Lunch (1959), hans litterära hjälte William S. Burroughs mest kontroversiella bok. Romanen ansågs ”omöjlig att filma” och Cronenberg erkände att en direkt översättning till film skulle ”kosta 400 miljoner dollar och förbjudas i alla världens länder”. Istället – precis som i sin tidigare film Videodrome – suddade han konsekvent ut gränserna mellan vad som verkade vara verklighet och vad som verkade vara hallucinationer orsakade av huvudpersonens drogberoende. Några av bokens ”ögonblick” (liksom händelser som är löst baserade på Burroughs liv) presenteras på detta sätt i filmen. Cronenberg uppgav att när han skrev manuskriptet till Naked Lunch (1991) kände han ett ögonblick av synergi med Burroughs skrivstil. Han kände att kopplingen mellan hans manusförfattarstil och Burroughs prosastil var så stark att han skämtsamt anmärkte att om Burroughs skulle gå bort, ”så skriver jag bara hans nästa bok.”
Cronenberg har sagt att hans filmer bör ses ”ur sjukdomens synvinkel”, och att han till exempel i Shivers identifierar sig med karaktärerna efter det att de smittats av de anarkistiska parasiterna. Sjukdomar och katastrofer är i Cronenbergs verk mindre problem som måste övervinnas än agenter för personlig omvandling. Om sina karaktärers förvandlingar sade Cronenberg: ”Men på grund av vår nödvändighet att påtvinga saker och ting vår egen uppfattningsstruktur ser vi på oss själva som relativt stabila. Men i själva verket, när jag tittar på en person ser jag denna malström av organiskt, kemiskt och elektroniskt kaos; flyktighet och instabilitet, skimrande; och förmågan att förändras och omvandlas och transmuteras.” På samma sätt försöker människor som skadats i bilolyckor i Crash (1996) att se sin prövning som ”en befruktande snarare än en destruktiv händelse”. År 2005 var Cronenberg offentligt oenig med Paul Haggis val av samma namn för dennes Oscarsbelönade film Crash (2004) och hävdade att det var ”mycket respektlöst” mot den ”viktiga och banbrytande” J.G. Ballard-roman som Cronenbergs film var baserad på.
Bortsett från The Dead Zone (1983) och The Fly (1986) har Cronenberg i allmänhet inte arbetat i en värld av storbudgetfilmer, mainstreamfilmer från Hollywood, även om han ibland har varit nära att misslyckas. I ett skede övervägdes han av George Lucas som en möjlig regissör för Jedirövarnas återkomst (1983), men han fick inget förslag. Cronenberg arbetade också i nästan ett år på en version av Total Recall (1990), men upplevde ”kreativa meningsskiljaktigheter” med producenterna Dino De Laurentiis och Ronald Shusett; en annan version av filmen gjordes slutligen av Paul Verhoeven. Cronenberg var ett fan av Philip K. Dick, författare till ”We Can Remember it For You Wholesale”, den novell som filmen byggde på, och berättade i biografin/översikten över hans arbete från 1992, Cronenberg on Cronenberg, att hans missnöje med vad han hade tänkt sig att filmen skulle bli och vad den till slut blev, smärtade honom så mycket att han under en tid fick migrän bara av att tänka på den, vilket var som att en nål skulle sticka in i ögat på honom.
I slutet av 1990-talet tillkännagavs Cronenberg som regissör för en uppföljare till en annan Verhoeven-film, Basic Instinct (1992), men även detta misslyckades. Hans thriller A History of Violence (2005) är en av hans högst budgeterade och mest tillgängliga filmer hittills. Han har sagt att beslutet att regissera den påverkades av att han var tvungen att skjuta upp en del av sin lön för den lågbudgeterade Spider (2002), men det var en av hans mest kritikerrosade filmer hittills, tillsammans med Eastern Promises (2007), en film om en mans kamp för att få makt inom den ryska maffian.
Cronenberg har samarbetat med kompositören Howard Shore på alla sina filmer sedan The Brood (1979), (se Lista över kända filmregissörers och kompositörers samarbeten) med undantag för The Dead Zone (1983), som tonsattes av Michael Kamen. Andra regelbundna medarbetare är skådespelaren Robert Silverman, art director Carol Spier (även hans syster) ljudklipparen Bryan Day, filmklipparen Ronald Sanders, hans syster, kostymdesignern Denise Cronenberg och, från 1979 till 1988, filmfotografen Mark Irwin. År 2008 regisserade Cronenberg Howard Shores första opera, The Fly.
Sedan Dead Ringers (1988) har Cronenberg arbetat med filmfotografen Peter Suschitzky på alla sina filmer (se Lista över samarbete mellan filmregissör och filmfotograf). Suschitzky var fotografisk chef för The Empire Strikes Back (1980), och Cronenberg påpekade att Suschitzkys arbete i den filmen ”var den enda av de filmerna som faktiskt såg bra ut”, vilket var en motiverande faktor för att arbeta med honom på Dead Ringers.
Och även om Cronenberg har arbetat med ett antal Hollywoodstjärnor förblir han en trogen kanadensisk filmskapare, och nästan alla hans filmer (inklusive de stora studiovärldarna The Dead Zone och The Fly) har spelats in i hans hemprovins Ontario. Noterbara undantag är M. Butterfly (1993), som till största delen spelades in i Kina, Spider och Eastern Promises (2007), som båda huvudsakligen spelades in i England, samt A Dangerous Method (2011), som spelades in i Tyskland och Österrike. Rabid och Shivers spelades in i och runt Montreal. De flesta av hans filmer har åtminstone delvis finansierats av Telefilm Canada, och Cronenberg, som är en uttalad anhängare av statligt stödda filmprojekt, har sagt följande: Cronenberg, som är en stor förespråkare av filmprojekt, har sagt: ”Varje land måste ha en nationell film i förhållande till Hollywood”.
Cronenberg har också medverkat som skådespelare i andra regissörers filmer. De flesta av hans roller är cameouppträdanden, som i filmerna Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) och Jason X (2002) och tv-serien Alias, men vid enstaka tillfällen har han spelat större roller, som i Nightbreed (1990) och Last Night (1998). Han har inte haft några större roller i några av sina egna filmer, men han gjorde ett kort framträdande som gynekolog i The Fly; han kan också skymtas bland de sexgalna horderna i Shivers; han kan höras som en osynlig bilpoolsvakt i Crash; hans händer kan skymtas i eXistenZ (1999); och han uppträdde som stand-in för James Woods i Videodrome för tagningar där Woods karaktär bar en hjälm som täckte hans huvud.
Under 2008 förverkligade Cronenberg två utomfilmiska projekt: utställningen Chromosomes på Rome Film Fest och operan The Fly på LaOpera i Los Angeles och Theatre Châtelet i Paris. I juli 2010 avslutade Cronenberg produktionen av A Dangerous Method (2011), en adaption av Christopher Hamptons pjäs The Talking Cure, med Keira Knightley, Michael Fassbender och Viggo Mortensen, som ofta samarbetar med honom, i huvudrollerna. Filmen producerades av den oberoende brittiska producenten Jeremy Thomas.
2012 tävlade hans film Cosmopolis om Guldpalmen vid filmfestivalen i Cannes 2012.
I oktober 2011 års upplaga av Rue Morgue uppgav Cronenberg att han har skrivit en kompanjon till sin nyinspelning av The Fly från 1986, som han skulle vilja regissera om han fick chansen. Han har uppgett att det inte är en traditionell uppföljare, utan snarare en ”parallell berättelse”.
För en tid verkade det, som Eastern Promises producent Paul Webster berättade för Screen International, som om en uppföljare var på gång som skulle återförena nyckelteamet Cronenberg, Steven Knight och Viggo Mortensen. Filmen skulle göras av Websters nya produktionsbolag Shoebox Films i samarbete med Focus Features och spelas in i början av 2013. År 2012 kommenterade dock Cronenberg att uppföljaren till Eastern Promises hade fallit bort på grund av oenighet om budgeten med Focus Features.
Inspelningen av Cronenbergs nästa film, ett satirdrama med titeln Maps to the Stars (2014) – med Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack och Robert Pattinson – inleddes den 8 juli 2013 i Toronto, Ontario och Los Angeles. Detta var första gången Cronenberg filmade i USA.
Den 26 juni 2014 publicerades Cronenbergs kortfilm The Nest på YouTube. Filmen beställdes för ”David Cronenberg – The Exhibition” på EYE Film Institute i Amsterdam och var tillgänglig på YouTube under hela utställningen, fram till den 14 september 2014. Även 2014 publicerade Cronenberg sin första roman, Consumed.
I en intervju i maj 2016 avslöjade Viggo Mortensen att Cronenberg överväger att gå i pension på grund av svårigheter att finansiera sina filmprojekt.
