Inom 1905 godkände Detroits biskop John Foley inrättandet av en församling med namnet Most Blessed Sacrament för att betjäna det katolska samhället i de nyligen utvecklade bostadsområdena Woodward Avenue-Boston Boulevard. Församlingens första gudstjänst hölls i en gammal skofabrik i augusti 1905. Kyrkan började byggas 1913 med Henry A. Walsh som arkitekt.
Kyrkans exteriör stod klar 1915, utan tvillingspirorna på Woodward-fasaden. Arbetet med interiören drog ut på tiden på grund av brist på medel. Fader John Connolly, den grundande pastorn, höll den första mässan den 13 augusti 1916 i den nakna byggnaden som fortfarande var under uppbyggnad. Interiören stod klar 1930 och invigdes på Thanksgiving samma år.
Den 22 maj 1937 upphöjdes stiftet i Detroit till ärkestift och Most Blessed Sacrament valdes till katedralkyrka och ersatte St Patrick, som hade fungerat som katedral sedan 1877. Ekonomin var säkrare efter andra världskrigets slut och George Diehl valdes till Walshs efterträdare för att färdigställa kyrkans exteriör. När det yttre färdigställdes ägde invigningen av katedralkyrkan rum den 17 november 1951. I slutet av 1900-talet behövde katedralen moderniseras och planer drogs upp för en totalrenovering av interiören under ledning av Gunnar Birkerts. Den 25 mars 2003 firade ärkestiftet Detroit katedralens återinvigning.
Katedralen är byggd i normandisk gotisk stil och gjord av Ohio-sandsten med accenter av Indiana-kalksten. De 22 stora färgstarka glasfönstren i medeltidsstil har utformats av Willet Studios i Philadelphia. Skulptören Corrado Parducci gjorde en stor del av statyerna som pryder helgedomen. Katedralen rymmer två piporglar; den ombyggda och uppdaterade ursprungliga Casavant Frere-orgeln med mer än 3 500 pipor och en Austin-orgel med 1 745 pipor.
