Farmakodynamik: Upp- och nedreglering, dosresponskurvor med mera

Bild : ”334 ” av Evan Blaser. Licens: CC BY-SA 2.0

Viktiga definitioner för att förstå farmakodynamik

Receptorer

En receptor är den komponent (makromolekyl) i en cell (på eller inuti cellen) som interagerar med läkemedlet, och denna interaktion leder till en kedja av händelser som förändrar cellens aktivitet.

Effektorer

Effektorer är molekyler som agerar som svar på läkemedlet (eller närmare bestämt på läkemedelsreceptorkomplexet) och som deltar i den ovannämnda kedjan av intracellulära händelser som leder till läkemedlets effekter.

Affinitet

Affinitet är ett mått på styrkan i bindningen mellan läkemedlet och dess receptor. Läkemedlets affinitet till sin receptor hjälper till att bestämma dosen av läkemedlet: låg affinitet skulle indikera behovet av en högre dos för att bilda tillräckligt många läkemedels-receptorkomplex som skulle leda till en signifikant effekt (se figur).

Selektivitet

Selektivitet är läkemedlets preferens för en receptor eller dess subtyp (i jämförelse med andra receptorer eller andra subtyper). Med andra ord är det läkemedlets förmåga att ge en farmakologisk effekt framför andra. Om ett läkemedel är selektivt kommer det företrädesvis att binda till en receptor, men det kan binda till andra genom att öka koncentrationen. Till exempel blockerar verapamil normalt Ca-kanaler, men det kan blockera Na-kanaler vid höga koncentrationer.

Specificitet

Specificitet är läkemedlets förmåga att binda till endast en receptor. Atropin är tekniskt sett specifikt eftersom det endast verkar på acetylkolinreceptorer (ACh). Atropin är dock inte selektivt eftersom det binder till alla subtyper och orsakar otaliga farmakologiska effekter.

Agonism

När läkemedlet interagerar med receptorn för att åstadkomma en serie händelser som leder till en farmakologisk effekt kallas det agonism. Exempelvis är isoprenalin en β-adrenoreceptoragonist.

Antagonism

När läkemedlet interagerar med receptorn men inte producerar någon serie händelser och därmed ”blockerar” den potentiella verkan (fysiskt eller kemiskt) kallas det antagonism. Till exempel är propranolol en β-adrenoreceptorantagonist.

Antagonister kan vara kompetitiva (genom att binda reversibelt till receptorn) eller icke-kompetitiva (genom att binda irreversibelt till receptorn eller genom att allosteriskt förändra proteinets/enzymets konformation). Effekten av en kompetitiv hämmare kan upphävas genom att öka koncentrationen av agonisten, medan detta inte är fallet för icke-kompetitiva hämmare.

Synergism

När effekten av ett läkemedel ökar när det ges i närvaro av ett annat läkemedel, kallas det för synergism. Exempel är aspirin och paracetamol.

Effektivitet

Effektivitet är läkemedlets egenskap att ge den (önskade) biologiska effekten. Effekt används ofta när man jämför eller utvärderar läkemedel i kliniska prövningar.

Potens

Potens är den koncentration av ett läkemedel som krävs för att åstadkomma en effekt av en viss intensitet.

• Den beräknas vanligen som den koncentration (eller dos) som krävs för att åstadkomma 50 % av läkemedlets maximala effekt (EC>50).
• EC50 används endast i in vitro-undersökningar. När ett läkemedels styrka mäts i en population (djurstudier eller mänskliga populationer) används en annan parameter som kallas median effektiv dos eller ED50. ED50 är den dos som ger den önskade effekten (typiskt sett en kvantitativ effekt) hos 50 % av populationen.

När man tillämpar dessa begrepp i kliniska sammanhang anger potens endast dosen av läkemedlet, medan effekt anger storleken på svaret (oberoende av dosen).

Exkretion

Exkretion är det irreversibla avlägsnandet av läkemedlet från kroppen. Exkretion sker huvudsakligen från levern och njurarna, men andra organ (t.ex. lungor) kan också vara inblandade.

Eliminering

Eliminering är processen för inaktivering av läkemedlet med/utan faktiskt avlägsnande från kroppen. Eliminering kan ske på grund av utsöndring eller metabolism/biotransformation av läkemedlet. Medan eliminering är enbart inaktivering av läkemedlet är utsöndring således den fysiska överföringen av läkemedlet (aktiv eller inaktiv form av läkemedlet) från cirkulationen till utsöndringsvätskor, t.ex. urin och galla.

Receptorer och effektorer

Receptorer

Det finns fem grundläggande typer av transmembranreceptorer, som efter att ha bundit till läkemedlet eller liganden verkar på olika sätt (se figurer).

1. Intracellulära receptorer: Dessa är proteinreceptorer som kräver att läkemedlet passerar plasmamembranet; därför måste läkemedlet vara lipofilt. Steroider verkar till exempel genom denna mekanism.
2. Transmembranenzymer: Ett läkemedel binder till den extracellulära komponenten av denna receptor, vilket aktiverar en enzymatisk reaktion i den intracellulära komponenten.
3. Tyrosinkinas: När ett läkemedel binder till den extracellulära komponenten av denna receptor leder det till dimerisering av de två delarna av receptorn intracellulärt. Denna dimerisering aktiverar tyrosinkinasenzymerna och leder därmed till fosforylering av tyrosinmolekyler på målproteiner. Tillväxthormoner och interferoner verkar genom JAK-STAT-kinasreceptorer.
4. Ligandstyrda jonkanaler: Dessa jonkanaler är ligandstyrda, dvs. de är stängda tills receptorn binder till läkemedlet, som sedan låter specifika joner passera. Till exempel orsakar läkemedel som stimulerar GABA-receptorer på neuronerna kloridinflöde (vilket leder till hyperpolarisering och därmed hämning).
5. G-proteinkopplade receptorer: I likhet med tyrosinkinasreceptorer leder läkemedels-receptorbindningen till att G-proteinet interagerar med receptorn. Detta aktiverade G-protein leder sedan till det önskade farmakologiska svaret genom en eller flera effektormolekyler eller andra budbärare. G-proteinkopplade receptorer är vanliga typer av receptorer i kroppen.

Effektorer

Signalöverföring

När ett läkemedel binder till receptorn (extracellulärt) fungerar det som en ”signal” för den efterföljande händelsen eller händelserna (intracellulärt) som så småningom leder till den farmakologiska reaktionen. Denna överföring av signalen kallas signaltransduktion, och den intracellulära kedja av händelser som är involverade i denna process kallas signaltransduktionskaskader.

Ett antal molekyler (kallade andra budbärare) kan vara involverade i dessa kedjor av händelser. Kaskadernas funktion är att förstärka läkemedlets signal. Som tidigare nämnts verkar G-proteinkopplade receptorer via andra budbärare. Ett G-protein innehåller en α-underenhet som binder guanosintrifosfat (GTP) och β- och γ-underenheterna som förankrar proteinet i membranet.

• α-underenheten dissocieras med de andra två efter läkemedelsreceptorbindningen, och de två dissocierade komplexen kan binda till andra enzymer för att generera kaskaderna.
• En vanlig mekanism är att α-underenheten binder till enzymet adenylylcyklas och aktiverar det, vilket gör att ATP i cellen omvandlas till, är cykliskt AMP (cAMP). (Aktiveringen orsakas av G-proteinet av typen Gs; Gi hämmar adenylylcyklas). De ökade oorganiska fosfatkoncentrationerna kan binda till målmolekylen eller andra intermediära effektormolekyler genom fosforylering av proteiner.

Andra exempel på andra budbärare är diacylglycerol (DAG), inositol 1,4,5-trifosfat (IP3), som båda aktiveras av G-protein av Gq-typ; eftersom G-proteinreceptorer använder fosforylering som verkningsmekanism är de ofta mottagliga för fenomenet desensibilisering.

Uppreglering och nedreglering

Uppreglering

Uppreglering (dvs, ökning av antalet) av receptorer sker när receptorns aktivitet är lägre än vanligt (t.ex. på grund av långvarig administrering av en antagonist). Till exempel uppreglerar administrering av betablockerare β-adrenoreceptorer. Om β-blockerare stoppas abrupt kan det således orsaka rebound hypertoni på grund av den plötsliga stimuleringen av ett stort antal β-adrenoreceptorer.

Nedreglering

Nedreglering (dvs. minskning i antal) är det omvända av uppreglering. Den uppstår på grund av upprepad eller långvarig administrering av en agonist. Tillsammans med nedreglering kan även en desensibilisering av receptorn för läkemedlet ske. Detta är en fysikalisk-kemisk förändring i receptorn som gör att den inte reagerar på läkemedlet; detta kallas också takyfylaxi och ses t.ex. vid kronisk läkemedelsanvändning.

Dosresponskurvor

När läkemedelsresponsen plottas mot dosen visas en hyperbolisk kurva; om dosens log (log) används ses en sigmoidal kurva.

Denna kurva kan användas för att upptäcka den effektiva koncentration (eller dos) av läkemedlet vid vilken 50 % av läkemedlets maximala respons (EC50) erhålls. Som tidigare nämnts används EC50 för att beräkna/jämföra läkemedels styrka.

Emax är den (lägsta) koncentration vid vilken den maximala effekten av läkemedlet observeras. Vid Emax är alla receptorer upptagna av läkemedlet.

Bindningskurvor

När receptorbindningsstatusen (% av receptorerna som är bundna) plottas ut mot läkemedelskoncentrationen ( eller log) visar den en liknande hyperbolisk (eller sigmoidal) kurva.

Med hjälp av denna kurva kan vi beräkna den effektiva koncentrationen där 50 % av receptorerna är bundna (Kd). Kd visar läkemedlets bindningsaffinitet – ett högt värde på Kd indikerar att det krävs en hög koncentration av läkemedlet för att binda 50 % av receptorerna, vilket tyder på låg affinitet.

Bmax är läkemedlets maximala bindning. Det är den koncentration, uttryckt som picomol per mg protein, vid vilken alla specifika receptorer är bundna till läkemedlet. Som ett resultat av detta kan Bmax användas för att beräkna tätheten av receptorplatsen i ett visst preparat.

Sparreceptorer

När en agonist binder till en receptor kan den framkalla en serie händelser som slutligen leder till det farmakologiska svaret. Denna serie händelser kan förstärka läkemedlets effekt så att endast en relativt liten mängd av läkemedels-receptorkomplexen kan behövas för att leda till ett maximalt svar. I detta fall, när den maximala responsen uppträder, förblir en viss procentandel av receptorerna obesatta av läkemedlet. Dessa receptorer kallas reservreceptorer.

Reservreceptorer ökar, åtminstone teoretiskt sett, läkemedlets känslighet.

Toxicitet, toxicitetskurvor och terapeutisk kvot

Nedsatta effekter av ett läkemedel är vanligtvis dosberoende. För att undersöka läkemedlets effektivitet och toxicitet testas dess effekter i en population och plottas mot koncentrationen eller dosen. Sigmoidkurvor (om logkoncentrationer tas på X-axeln) erhålls, och de kan återspegla de observerade effekterna.

I följande figur visar till exempel ett lugnande/hypnotiserande medel en lugnande verkan vid ett visst koncentrationsintervall och döden utanför detta intervall. Den dos (eller koncentration) vid vilken läkemedlet visar den önskade effekten (sedering) hos 50 % av befolkningen är ED50.

Dosen (eller koncentrationen) vid vilken läkemedlet visar de toxiska effekterna (t.ex. andningsdepression) hos 50 % av befolkningen är TD50. Den dos (eller koncentration) vid vilken läkemedlet uppvisar dödlig effekt (död) hos 50 % av befolkningen är LD50. (Detta används för djurförsök.)

Therapeutiskt fönster är dosintervallet mellan den lägsta effektiva koncentrationen och den lägsta toxiska koncentrationen. Terapeutiskt index (TI) definieras som förhållandet mellan TD50 och ED50 eller TI=TD50/ED50.

• Detta kallas ibland också för det terapeutiska förhållandet.
• När ett läkemedel har ett lågt TI betyder det att en ökning av dosen lätt kan ge toxiska (eller dödliga) effekter.
• Tricykliska antidepressiva medel och litium har till exempel ett lågt TI, och deras dos måste därför övervakas mycket noggrant hos patienter. Imipramin, till exempel, kan vara dödligt om det administreras i 5-6 gånger den maximala dagliga dosen.
• Jo högre TI, desto säkrare läkemedel (exempel är penicillin).